[发明专利]2－羟甲基－5－(5－氟胞嘧啶－1－基)－1,3－氧硫杂茂烷的制备方法

说明书

本发明涉及生物活性的核苷领域，特别是包括含有2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1基)-1，3-氧硫杂茂烷(“FTC”)的抗病毒组合物，其生理学上可接受的衍生物，或其生理学上可接受的盐，和其拆分方法及(-)-β-L和(+)--β-D FTC对映体的用途。

1981年，一种疾病被确定为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)，这种疾病严重破坏人体免疫系统，而且几乎没有例外地导致病人死亡。1983年，测定了引起AIDS病因是人类免疫缺乏病毒(HIV)。到1990年12月，世界卫生组织估计全世界感染HIV病人为8百万到1千万，在美国就有1,000,000-1,400,000人。

1985年报导了合成的核苷3’-叠氮-3’-脱氧胸苷(AZT)可以抑制人类免疫缺乏病毒的复制。后来证明许多其它合成的核苷，包括2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)，2’3’-二脱氧胞苷(DDC)，3’-氟-3’-脱氧胸苷(FLT)，和2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(D4T)可以有效地抗HIV。证明其它许多的2’，3’-二脱氧核苷在体外可以抑制多种病毒的生长。很明显，通过细胞激酶将细胞磷酸化为5’-三磷酸盐后，这些合成的核苷并入病毒DNA的生长线，由于没有3’-羟基的存在引起链中止。

各种2’，3’-二脱氧核苷在体内或体外抑制HIV复制的成功导致许多研究者设计和试验核苷，即在核苷的3’-位用杂原子取代碳原子。Norbeck等人公开了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羟甲基)-4-(二氧戊环基)]胸腺嘧啶(称为(±)-二氧戊环-T)显示了抗HIV的中等活性(EC₅₀在ATH₈细胞中为20μm)，并且在浓度为200μm对于未感染的对照细胞没有毒性，Tetrahedron Letters30(46)，6246，(1989)。欧洲专利申请公开No0337713和U.S.专利No5,041,449，转让给IAFBiochem International，Inc.，公开了2-取代的-4-取代的-1，3-二氧戊环，它显示了抗病毒活性。

U.S.专利No5,047,407和欧洲专利申请公开No0382526，也转让给IAF Biochem International，Inc。公开了许多2-取代的-5-取代的-1，3-氧硫杂茂烷核苷具有抗病毒活性，特别是报导了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷(以下称为(±)-BCH-189)的Cl’-β异构体的外消旋混合物(关于在4’-位)几乎与AZT有相同的抗HIV活性，而且在试验水平没有细胞毒性。已经发现(±)-BCH-189抑制体外从病人身体分离出的AZT-阻抗HIV的复制，该病人用AZT治疗已超过36周。

另一种严重影响人类健康的病毒是肝炎B病毒(以下称为“HBV”)。HBV引起人类癌症仅次于烟草。HBV引起癌症的机理还不清楚，尽管假定它可以直接触发肿瘤的发展，或通过慢性炎症，硬化及与感染有关的细胞再生间接触发肿瘤的发展。

当经过2-6个月培养之后，其中宿主没有感染，HBV感染可能导致急性肝炎和肝损伤，引起腹部疼痛，黄疸，及提高某些酶的血液水平。HBV可能引起暴发性肝炎，且迅速发展，使得肝大部分被破坏，以至常常成为致命的疾病。

一般急性肝炎病人可以痊愈，然而，有些病人其大量的病毒抗原仍留在血液中一个相当长，或不确定的时间，引起慢性感染。慢性感染可以导致慢性持续性肝炎。在发展中国家，感染慢性持续性HBV的病人最普遍。到1991年中期，仅在亚洲，慢性HBV携带者就有近2亿2千500万，全世界几乎有3亿携带者。慢性持续性肝炎可以引起疲劳，肝硬变，肝细胞癌，早期肝癌。

在西方工业国家，相当多的人有染上HBV的危险，包括那些与HBV携带者或也们的血样接触的人。HBV的传播是与获得性免疫缺乏综合症非常相似，这就说明了为什么患AIDS或AIDS相关综合症的病人普遍感染HBV，然而，HBV比HIV更容易接触传染。

用人类血清-衍生疫苗免疫病人对HBV有免疫力已经发展起来。然而现已发现疫苗的有效产生也会带来一些麻烦，因为从慢性携带者得到人类血清供应是有限的，并且纯化过程是费时和昂贵的。进而，由不同血清制备的每批疫苗必须在黑猩猩身上试验以保证安全。通过遗传工程也已经生产出疫苗。已经显示用α-干扰素——一种遗传工程中的蛋白质-进行治疗是有希望的。然而，迄今为止，还没有一种药学试剂可以有效地抑制病毒的复制。