[发明专利]2-(取代亚氨基)-噻唑烷类及其制备方法

说明书

本发明涉及新的2-（取代亚氨基）-噻唑烷衍生物、其制备方法和含这些衍生物的药物组合物，还涉及上述2-（取代亚氨基）-噻唑烷衍生物在疾病的治疗中以及在制备治疗疾病的药物组合物中的应用。

本发明的一个方面是提供了通式（Ⅰ）的新的2-（取代亚氨基）-噻唑烷衍生物及其药用盐，

其中

R¹和R²每一个代表氢，卤素，硝基，C_1-4烷氧基或C_1-4烷基，后者可任选地带一个或多个卤素取代基，

R³和R⁴每一个代表氢或C_1-4烷基，Z表示氧，硫或亚氨基，后者被C_1-6烷基或C_1-6烯基所取代。

R⁵代表氢，C_1-4烷基，C_1-4烷硫基或一个式为-NHR的基团，其中R代表C_1-6烷基，芳基，芳烷基或任选地带一个卤素的C_1-6烯基或二-（C_1-4烷基）-胺基取代基的C_1-6烯基;或

Z和R⁵一起代表三价氮原子，其条件是，若Z表示取代亚氨基，则R⁵代表C_1-4烷硫基，若R⁵是C_1-4烷硫基，则Z代表取代的亚氨基，并且进一步的条件是，若Z表示硫，则R⁵不是氢或C_1-4烷基，

本发明的化合物具有抗心绞痛和止痛作用的治疗价值。

整个本说明书中用的术语“烷基”是指直链或支链的、有1-4个碳原子的饱和脂肪烃基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，等，术语“烷氧基”涉及含1-4个碳原子的烷醚基，例如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等。所提及的“C_2-6烯基”是直链或支链烯基，例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-己烯基等。“二（C_1-4烷基）-胺基”包括含给定数目碳原子的烷基（例如二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基等）的那些。术语“卤原子”包括全部四种卤素原子（氟、氯、溴和碘）。术语“烷硫基”包括例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基。术语“芳基”是指芳香基如苯基或萘基。所提及的“芳烷基”为带苯基或萘基取代的烷基，例如苄基或β-苯乙基。

通式Ⅰ的化合物，其中R⁵代表C_1-4烷硫基或式-NHR基团，其R代表C_1-6烷基，芳基，芳烷基或被二-（C_1-4烷基）-胺基取代的C_1-6烯基、以及通式（Ⅰ）的化合物，其中Z和R⁵共同代表三价氮原子，这两类式（Ⅰ）化合物与酸反应可形成酸加合盐。通式（Ⅰ）的化合物可与无机或有机酸形成药用酸加合盐。例如可提及的药用酸加合盐有盐酸盐，氢溴酸盐，乙磺酸盐，酒石酸盐，马来酸盐和柠檬酸盐。

优选的通式（Ⅰ）的有代表性的化合物为如下衍生物：

2-（N′-烯丙基硫代甲酰亚氨基）-3-（5′-氯-2′-硝基苯基）-噻唑烷，

2-氰亚氨基-3-（5′-氯-2′-硝基苯基）-噻唑烷，

2-乙酰亚氨基-3-（4′-氯-2′-硝基苯基）-噻唑烷，和这些衍生物的药用盐。

根据本发明另一方面，提供了通式（Ⅰ）的2-（取代亚氨基）-噻唑烷衍生物及其药用酸加合盐的制备方法，其中包括

a）为制备通式（Ⅰ）中Z代表氧，R⁵代表氢或C_1-4烷基的化合物，使通式（Ⅱ）的2-亚氨基噻唑烷

（其中R¹、R²、R³和R⁴的含义如上所述）与通式（Ⅲ）的酰化剂反应，

其中X代表卤素或酰氧基，Z代表氧以及R⁵表示氢或C_1-4烷基，其条件是若X代表卤素，R⁵是C_1-4烷基;或者