[发明专利]4’-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4’-磷酸酯的制备方法

说明书

本申请为1991年4月29日申请的美国专利申请系列第693，981号的部分继续，将其做为参考，以表示其完整性。

本发明涉及制备抗癌化合物的新方法，及用该方法制备的新中间体。具体讲，本发明涉及制备4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯的新方法和有关的中间体。

鬼臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩糖苷这两种4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷衍生物，目前正广泛用于癌症的临床治疗，而且美国已批准鬼臼乙叉甙用于治疗小细胞肺癌和睾丸癌。但是，这些化合物水溶性极低，使其难于制成适宜的药物剂型。

美国专利4，904，768介绍了水溶性前体药物，即具有4′-磷酸酯基的4′-去甲基表臼脂素葡糖苷衍生物，如鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯通过鬼臼乙叉甙与磷酰氯反应，随后进行水解来制备，或通过鬼臼乙叉甙与二苯基氯代磷酸酯反应，随后氢化除去苯基来制备。

鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯已报导于Japanese    Kokai63/192，793（1988年8月10日出版）中，其制备方法为，将2″，3″-双-O-（2，2，2-三氯乙氧羰基）鬼臼乙甙与磷酰氯反应，随后水解，再用锌处理除去糖羟基保护基。

上述方法中的起始物通过4′-保护的-4′-去甲基表鬼臼脂素与羟基保护的亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖缩合，随后至少除去4′-保护基。本发明人意外地发现，4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羟基可以磷酸三酯的形式被保护，与吡喃葡萄糖基缩合后，可被断裂，直接得到4′-磷酸酯。该方法不必分别对4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羟基进行保护和脱保护，因此在制备鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯时，比其它已知的方法更经济，有效。

本发明涉及到制备式（IV）的化合物，或其药用盐，或其溶剂化物的方法

其中两个R^1a基表示C_1-5亚烷基，

其包括：

将式（Ⅱ）的化合物

其中，R¹为羟基保护基，或两个R¹基合并表示C_1-5亚烷基，R₂为羟基保护基，

与式（Ⅲ）的化合物

其中，R³为磷酸酯保护基，在Lewis酸存在下进行反应，得到式（Ⅰ）的化合物;

除去羟基保护基，其中R¹为羟基保护基，将所得产物与1-5碳原子的羰基化合物或其缩醛或缩酮等价物反应，除去磷酸酯保护基。

另一方面，本发明还提供了制备式（Ⅰ）的保护的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯中间体的新方法，其包括，将式（Ⅱ）的羟基保护的吡喃葡萄糖与磷酸酯保护的4′-去甲基鬼臼脂素-4′-磷酸酯在Lewis酸存在下进行反应。

本发明还包括式（Ⅰ）和（Ⅲ）的新化合物。

本发明提供了制备4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯，其药用盐，或其溶剂化物的改进的方法，具体地，本方法适用于制备鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，及其药用盐和溶剂化物，这里所用的“药用盐”包括单一或二碱金属盐，及碱土金属盐，优选的药用盐为二钠盐。“溶剂化物”是通过用有机溶剂，如乙醇或水（水合物）结晶或重结晶形成的。术语“亚烷基”包括直链或支链的烷链，如亚乙基，亚丙基，和亚异丙基。术语“4′-去甲基鬼臼脂素”，除特别指明外，分别指4′-去甲基鬼臼脂素和4′-去甲基表鬼臼脂素，及其混合物。

本发明的方法包括：将式（Ⅲ）的磷酸酯保护的4′-去甲基鬼臼脂素与式（Ⅱ）的羟基保护的吡喃葡萄糖，在Lewis酸存在下进行反应，得到式（Ⅰ）的中间体。随后将中间体上的羟基和磷酸酯保护基除去，得到式（Ⅳ）的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯，其中两个R¹基合并表示C_1-5亚烷基;或其中R¹为羟基保护基，产物与适宜的羰基化合物或其缩醛或缩酮等价物反应，得到式（Ⅳ）的化合物。

在式（Ⅰ）和（Ⅲ）的化合物中，磷酸酯保护基可以是该工艺中已知的任意基团。例如，2，2，2-三氯乙基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基;取代基从一个或多个甲氧基、硝基，和甲基中选择，优选的磷酸酯保护基为苯基或苄基，最优选苄基。