[发明专利]腺嘌呤三磷酸类似物的制备方法

说明书

本发明涉及医药上有用的化合物及其制备方法。

腺嘌呤三磷酸(ATP)对多种组织具有有效的药理作用，ATP以及其它胞外腺嘌呤核苷酸、腺苷二磷酸(ADP)和腺苷一磷酸(AMP)的活性是由P₂-嘌呤受体传递的。然而，在某些组织，例如膀胱中ATP的效力通过在这些组织中存在的外核苷酸酶由于快速脱磷酸作用可降低到AMP和腺苷。

在新近的研究中，已经使用抗脱磷酸作用的ATP类似物作为生物探测剂以探查在多种组织中存在的P₂-嘌呤受体。

Cusack等人(Br.J.Pharmaco1.，1987，90，791-795)公开了2-甲硫基-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐，2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的单酐和2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氟亚甲基双膦酸的单酐对豚鼠结肠带和膀胱的活性。Stone和Cusack(Br.J.Pharmacol.，1989，97，631-635)公开了在探查大鼠海马中的P₂-嘌呤受体中特别使用2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氟亚甲基双膦酸的单酐。在“Physiological and RegulatoryFunctions of Adenosine and AdenineNucleotides”(Ed.H.P.Baer and G.I.Drummond，Raven Press.New York，1979，P.33-43)中Maguire and Satchell公开了2-氯-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐对豚鼠结肠带的抑制作用。

Cusack和Hourani(Nucleosides &Nucleotides，1991，10(5)，1019-1028)还报导了2-甲硫基-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐抑制ADP-β-S诱导的血小板聚集。

现在我们发现了一组显示药理活性的新的2-取代的ATP衍生物。

按照本发明的第一方面，提供式I的化合物及其可药用的盐类，式中Q表示CR¹R²，

R表示O或CR³R⁴，

W表示O或CH₂，

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地表示氢或卤素，

X表示S(O)_nR⁵、C_1-6烷基C_1-6烷氧基C_1-6酰氨基、CONR⁶R⁷、NR⁸R⁹、卤素、5-或6-节含S杂环、或任选地由C_1-6烷基取代的苯基

n表示0、1或2，

R⁵表示芳基或任选地由一个或多个选自羟基、C_1-6烷氧基、卤素和芳基的取代基取代的C_1-6烷基，

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地表示氢或C_1-6烷基，

Y表示NH₂或C_1-6烷氧基，

Z表示一个酸性基团，

此外，当R表示CR³R⁴时，则-Q-Z也可以表示羟基或-OP(O)(OH)₂，其条件是：

i)当R是O，W是O，X是Cl，Y是NH，Z是-P(O)(CH)₂时，则CR¹R²不表示CH₂；

ii)当R是O，W是O，X是SCH₃，Y是NH₂，Z是-P(O)(OH)₂时，则CR¹R²不表示(a)CH₂，(b)CF₂或(c)CCl₂；

iii)当R是CH₂，W是O，X是Cl，Y是NH₂时，则-Q-Z不表示羟基；