[发明专利]新的脲衍生物，它们的制备方法及其药物组合物

说明书

本发明涉及新的脲衍生物及其药物可接受的盐。

具体而言，本发明涉及新的脲衍生物及其药用可接受的盐，它们对酰胺辅酶A：胆甾醇酰基转移酶（下称ACAT）具有抑制活性;它们的制备方法;含有它们的药物组合物和一种预防和/或治疗高胆甾醇、高血脂、动脉粥样硬化或由此引起的疾病的方法。

本发明的目的之一是提供对ACAT具有抑制活性的新的有用的脲衍生物和药用可接受的盐。

本发明的另一目的是提供制备所述脲衍生物及其盐的方法。

本发明的下一个目的是提供一种药物组合物，它含有作为活性组分的所述脲衍生物及其药用可接受的盐。

本发明的再下一个目的是提供一种利用所说的脲衍生物及其药物可接受的盐预防和/或治疗人类或动物高胆甾醇、高血脂、动脉粥样硬化或由此引起的疾病的方法。

高水平的血胆甾醇和血脂是引起动脉粥样硬化发作的条件。

ACAT催化胆甾醇酯化的抑制作用，不仅能导致减少动脉壁内膜的胆甾醇酯的胞内累积，还能导致减少胆甾醇的肠内吸收，这一点是公知的。因此，ACAT抑制剂可用于预防和/或治疗高胆甾醇、高血脂、动脉粥样硬化或由此引起的疾病，如心机能不全（例如心绞痛、心肌梗塞等）、脑血管障碍（例如脑梗塞、脑溢血等）、动脉瘤、外周末梢血管疾病、黄瘤、经皮腔内冠状动脉血管成形术后再狭窄、或类似的疾病。

现已知道某些脲衍生物作为ACAT抑制剂，如：US  4473579和US4623662，EP0354994和EP0399422，PCT/WO91/13871。

本发明的目标脲衍生物是新的，可用下面的通式（Ⅰ）表示：

其中R¹是可以被卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基或酰胺基取代的芳基;

R²是氢;烷基;环烷基;或者是被环（低级）烷基、环（低级）链烯基、杂环基或可以被选自卤素、羟基和低级烷氧基取代基取代的芳基取代的低级烷基;

R³是氢、低级烷基或可以被卤素、硝基、氨基或低级烷基氨基取代的芳基;

R⁴是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或可以被卤素取代的芳基;

R⁵是氢、卤素、低级烷基或芳基;

A是单键或低级亚烷基，以及

X是O、S或NH。

当R²是环烷基时，假定R³是可以被卤素、硝基、氨基或低级烷基氨基取代的芳基，或者

R⁴是卤素、低级烷氧基或可以被卤素取代的芳基;和它们的药用可接受的盐。

目标化合物（Ⅰ）或其盐可通过下列反应式说明的方法制备。

方法1

方法4

方法5

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和X如上定义，

R²_a是由低级烷氧基取代的芳基所取代的低级烷基，

R²_b是由羟基取代的芳基所取代的低级烷基，

R¹_a是硝基取代的芳基，

R¹_b是氨基取代的芳基，

R¹_c是酰胺基取代的芳基，

R¹_d是低级烷基氨基取代的芳基。

本说明书的上述和接下来的叙述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适例详细解释如下。

除非有其它说明，“低级”这个术语指含1-6个碳原子的基团。

“环（低级）烷基”中的“低级”指含3-6个碳原子的基团。

“环（低级）链烯基”中的“低级”指含3-6个碳原子的基团。

“烷基”一词可包括低级烷基和高级烷基。

“环烷基”一词可包括环（低级）烷基和环（高级）烷基。

适合的“低级烷基”和“低级烷基氨基”、“芳代（低级）烷基”中的低级烷基部分可以是直链或支链的，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，其中优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基或异戊基。