[发明专利]抗癌药物脂质体的制备方法

说明书

本发明属于抗癌药物制剂工艺。

癌症是世界性公认的难治之症，世界各国政府认可使用的抗癌药物已有数十种之多。大多数都是口服、静注、腔内、肌注等全身给药疗法。此种化疗确实对癌瘤有抑制生长和杀灭作用。但在癌瘤受到抑制或部分受到杀灭的同时，人体正常组织（造血系统、解毒系统、泌尿生殖系统等）也相应的受到极大的摧残和伤害，最后导致人体正常组织抵抗不住药力的伤害而被迫中途停药。由于癌瘤组织没有被彻底杀灭，致使化疗后的一段时间内癌瘤复发、转移等成为必然。因此人们把希望寄托于靶向性较好的抗癌制剂脂质体的研究上。现有的脂质体的制备方法有薄膜法、逆向蒸发法、注入法、表面活性剂稀释法、挤压法等。但一般方法制出的脂质体（溶液）均存在包封率低、贮藏期短、易卸漏等问题，冷冻、喷雾干燥后所得的脂质体干品也存在着易粘连、吸湿、酸败变质及使用时用蒸馏水复溶后尚需挤压过滤匀化等难题。同时客观的说脂质体并不是只对癌瘤有较大的亲合力，在吞噬细胞丰富的组织如肝、脾、骨髓、肺等分布量也很高。因此说脂质体的靶向性也是相对而已。给药后的相应毒性也是难免的。

本发明的任务是在不排出该脂质体可用于全身给药的前提下，给出一类更适合于癌瘤实体直接给药（靶向性给药率近100%）的脂质体。

本发明的抗癌药物脂质体其制备方法为：将药物（主要选用那些具有细胞毒性的在癌瘤实体内即可直接发挥作用的抗癌药物;可抑制核酸生物合成的药物，如：6-疏基嘌呤、羟基尿、5-氟尿密定等;能改变核酸结构的药物如：烷化剂、氯氨布西、癌克安、癌得星、亚硝尿类、丝裂霉素、红比霉素、甲基苄肼、阿霉素、博莱霉素等，能抑制有丝分裂的药物如：长春花碱、长春新碱等及周期非特异性药物如：二胺硫磷、氮芥类等），依其荷电情况分为阳离子型药物或阴离子型药物（上述药例中无阴离子型药物，5-氟尿密定属于两性药物，但因其在碱液中易水解，所以只能用其阳离子型药物的特性，故阴离子型示例从略）两大类，并在水相中依其药物的归类加入相应的能使药物在水中溶解（成盐）的酸性缓冲剂（如柠檬酸、琥珀酸、醋酸或草酸等）或碱性缓冲剂（如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠等）、油相（可选用豚脂、植物油、苄甲酸苄酯、油酸乙酯、氯仿等），油相助悬剂（可选用单、二、三硬脂酸铝等）脂质材料（可选用磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、豆磷脂酰胆碱、氢化豆磷脂酰胆碱、二月桂酰卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、硫脂、胆固醇、粪甾醇、胆甾烷、胆甾烷醇、α-生育酚等），高粘度聚合物的喷雾干燥抗凝剂，实体注射缓释剂（可选用海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉及胶类等）上述原、辅料经予处理后备用，将药物溶于内层水相缓冲液中，调PH4或9备用。将助悬剂及1/3量的磷脂、胆固醇分别溶于油相（油脂、氯仿混合液）中，然后将上述含药缓冲液在搅拌下加入油相中，进行乳化形成W/O型乳剂，再将此W/O乳用温和的方法除去大部分有机溶媒，形成浓缩的W/O乳剂，将此浓缩乳在搅拌的状态下加入含有总量2/3磷脂和胆固醇的液性调至PH6.5～7.5水溶液中，形成W/O/W型复合乳，匀化后，将此乳与高粘度聚合物溶液同时进行喷雾干燥，即可得表面形成一层聚合物薄膜的脂质体微粒。

本发明由于是在不排出可全身给药的基础上，立足于癌瘤实体直接给药。因此具有以下特点：①癌瘤实体得药剂量准确，可控，局部药物浓度高、疗效高、见效快、总体副作用小;②本脂质体采取了增稠、缓释等手段，故定位性好、药物从病灶卸漏少、作用时间长;③由于本脂质体的内、中、外三层均采用了特殊的方式处理。因此本法制出的脂质体不仅适用于工业化大生产，而且解决了脂质体（溶液）保藏期短、易卸漏、包封率低，冷冻、喷雾、干燥后所得干品存在的易粘连、吸湿、酸败及使用时用蒸馏水复溶后需用特定设备挤压过滤匀化等难题。