[发明专利]新的头孢菌素化合物

说明书

本发明涉及新的头孢菌素化合物（cephem  componnds）及其药学上可接受的盐。具体地说，涉及具有抗菌活性的头孢菌素化合物及其药学上可接受的盐;涉及它们的制备方法;涉及含有它们的药用组合物;并涉及人和动物感染疾病的治疗方法。

从而，本发明目的之一是提供头孢菌素化合物及其药学上接受的盐，它们对许多病原微生物有很高的抗菌活性。

本发明目的之二是提供头孢菌素化合物及其盐的制备方法。

本发明目的之三是包含所述头孢菌素化合物或盐药学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。

本发明目的之四是提供由病原微生物引起的感疾染病的治疗方法，它包括给予感染的人或动物以所述头孢菌素化合物。

本发明头孢菌素化合物是新化合物，可由如下通式（Ⅰ）表示：

其中R¹是氨是或保护的氨基;

R²是被1-6个囟素取代的低级烷基;

R³是羟基（低级）烷基，保护的羟基（低级）烷基或囟代（低级）烷基;

R⁴是氢，或者

R³与R⁴连接在一起形成低级亚烷基;且，

R⁵是氢或氨基保护基团。

本发明目标化合物（Ⅰ）可按下列方法制备

方法（1）

方法（2）

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别按上文定义，且R¹_a是保护的氨基，原料化合物（Ⅲ）可按下述方法制备：

方法（A）

方法（B）

其中R¹、R²、和R¹_a各自按上文定义，

R⁶是羟基、保护的羧基或氰基，

R⁶_a是保护的羧基，

M是碱金属，且

X是囟素。

化合物（Ⅳ）可按类似于制备1-5、19-23和27的方法制得。

化合物（Ⅶ）可按类似于制备9、10、14和15的方法制得。

涉及到化合物（Ⅰ）、（Ⅰa）、（Ⅰb）、（Ⅲ）、（Ⅲa）、（Ⅲb）、（Ⅲc）、（Ⅲd）和（Ⅲc）时，应当理解为包括顺、反异构体及其混合物。

例如，就目标化合物（Ⅰ）而言，顺式异构件代表具有下式部分结构的几何异构体：

（其中R¹和R²各自如上文定义）;反式异构体代表具有下式部分结构的几何异构体：

（其中R¹和R²各自如上文定义），所有这些几何异构体及其混合物均包含在本发明范围内。

在本发明说明书和权利要求书中，为方便起见，所述几何异构体及其混合物的上述部分结构用下式表示

（其中R¹和R²各自按上文定义）

在本说明书的上下文中，本发明范围包括的各种定义的适当实例和说明详述如下：

除非另有说明，“低级”是指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。

在“被1-6个囟素取代的低级烷基”、“囟代（低级）烷基”、“羟基（低级）烷基”和“保护的羟基（低级）烷基”中，适当的“低级烷基部分”可包括直链或支链的，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中更优选的可以是C₁-C₄烷基，最优选的可以是甲基、乙基或丙基。

适当的“氨基保护基团”可包括酰基或可带有适当取代基的芳（低级）烷基（例如：苄基、三苯甲基等）等。