[发明专利]具有肾素抑制性质的杂环化合物它的制备方法及其用途

说明书

在EP-A370，454，EP-A373，497，EP-A394，853和EP-A417，698中，具有肾素（血管紧张肽原酶）抑制功能的、带C末端的杂环取代的氨基二醇衍生物是已知的。EP-A369，743和J.Med.Chem.33（1990），2326-2334，J.Med.Chem.33（1990），2335-2342和J.Med.Chem.34（1991），151-157描述了烷基醇和Statin的衍生物，它们含有通过一个烷基胺桥连接的两个杂环系统。

现在，意外地发现含有由一个烷基胺桥连结的两个杂环系统的该化合物是异常有效和高度特异的肾素抑制剂，它在体外具有显著提高的活性，并在肠胃道中的吸收明显提高。

本发明涉及式Ⅰ的化合物和其生理相容的盐，

其中的基团具有如下含意：

R¹为（C₁-C₈）烷基或苯基;

R²为苯基或吡啶基，而该吡啶基可能载有一个（C₁-C₄）烷基取代基;

R³为氢或一个通式为Q-A的基团，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亚甲基或亚乙基;

R⁴为氢、（C₁-C₁₀）烷基、（C₃-C₈）环烷基、（C₃-C₈）环烷基-（C₁-C₄）烷基、（C₆-C₁₂）芳基或（C₆-C₁₂）芳基-（C₁-C₄）烷基;

R⁵为氢、（C₁-C₁₀）烷基、（C₆-C₁₂）芳基、（C₆-C₁₂）芳基-（C₁-C₄）烷基，羟基或氨基;

R⁶为一个通式为（Ⅱ）的基团

其中

R⁷是氢、（C₁-C₇）烷基、（C₁-C₄）烷氧基、（C₁-C₄）烷硫基、（C₁-C₄）烷胺基、羟基、叠氮基或卤素，

Z是一个5至7元的杂环，它可以是苯并稠合的，芳族的，部分氢化或全部氢化的，它可含有作为杂原子的选自N，O，S，NO，SO，SO₂的一个或二个相同或不同的基团，并且它可以被选自（C₁-C₄）烷基、烯丙基、（C₁-C₄）烷氧基、羟基、卤素、氨基、单或双（C₁-C₄）烷胺基和CF₃中的一个或两个相同或不同的基团取代，并且

S是0，1，2，3或4。

在这其中，较优选的杂环化合物是在式（Ⅰ）中的基团具有以下含意的那些化合物及其生理相容的盐：

R⁴为异丁基，苄基或环己基甲基;

R⁵为氢，（C₁-C₅）烷基，（C₆-C₁₀）芳基，（C₆-C₁₀）芳基-（C₁-C₄）烷基或羟基;

R⁶是式（Ⅱ）的基团，其中