[发明专利]2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用

说明书

本发明的目的是2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在医疗方面的应用。

本发明的化合物相应于通式（Ⅰ）

其中

x代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或几个取代基，

n代表2或3，

m代表1，在此情况下p为1，或者

m代表0，在此情况下p为2，

q代表0或1，和

R₁代表氢原子。

本发明化合物可以呈碱或与酸的加成盐的形式，以及呈纯的对映体或对映体的混合物形式，例如外消旋体。

按照本发明，根据由下边反应式1和反应式2所述的两种方法中的一种可以制备通式（Ⅰ）的化合物。

反应式1只是涉及通式（Ⅰ）中m＝p＝1和q＝0的化合物，这相应于通式（Ⅰ′）。

根据此反应式，在2-丁酮中，在无机碱例如碳酸钾的存在下，于80℃，使式（Ⅱ′）的取代哌啶和通式（Ⅲ）的苯氧烷基卤反应，在通式Ⅲ中，x和n定义如前述，Y表示氯原子或溴原子。然后，得到的缩醛经水解例如用盐酸转化成通式（Ⅳ′）的酮。

当所有取代基X均不是卤素原子时，可以在氢气氛中，在脂肪醇如甲醇中，在10%的钯/炭存在下，通过与氨反应，将通式（Ⅳ′）的酮转化成通式（Ⅴ′）的胺。

当一个取代基X是卤素原子时，可以在含水乙醇中使通式（Ⅳ′）的酮和甲氧基胺反应，然后用碱金属氢化物如氢化锂铝，在醚溶剂如四氢呋喃中还原得到的肟，制得通式（Ⅴ′）的胺。

在非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱如碳酸钾存在下，于20～40℃下，使式（Ⅴ′）的胺和式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应，得到通式（Ⅰ′）的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺。

式（Ⅱ′）的取代哌啶，或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在商业上有售。

通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤可以按照类似于J.Pharm.Sci.，1984，73/9，1241～1244或者Synthesis，1990，1069～1071中所述的方法制备。

式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出发在甲酸中用HCl气体处理来制备，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133中所述的方法制备。

根据下述反应式2，首先在非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如无机碱如碳酸钾的存在下，于40～100℃，使通式（Ⅱ）的胺（其中m、p、q和R₁均如前面所定义，R代表胺的保护基，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基）和通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤（其中X和n均如前面所定义，Y代表氯或溴原子）进行反应。

得到通式（Ⅳ）的二胺，然后根据保护基R的性质，用类似于文献中所述的方法将其脱保护，例如在钯炭存在下加氢（在苄氧羰基的情况下），或者在二氯甲烷中与三氟乙酸反应（在叔丁氧羰基的情况下）。

得到通式（Ⅴ）的二胺，最后在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如无机碱如碳酸钾的存在下，于20～60℃使二胺与式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。

其中q代表1的通式（Ⅱ）的被保护二胺可以用与在专利DE-2831431.EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯（q＝0）类似的方法制备。

通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤和通式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以按反应式1所述方法制备。

下边诸实施例详细说明制备按本发明的一些化合物的方法。元素微量分析及红外和核磁共振光谱证实了得到产物的结构。在标题中括号内的编号相应于后面给出的表中的编号。

实施例1（化合物1）

2-[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐

1.1.8-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷

在一个1升的园底烧瓶中，加入32.2克（0.139摩尔）2-（2-甲氧基苯氧基）乙基溴、19.95克（0.139摩尔）1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、28.8克（0.208摩尔）碳酸钾和322毫升2-丁酮。加热并搅拌混合物至溶剂回流7小时。冷却该混合物，经过滤除去不溶物并在减压下浓缩滤液，得到40.8克油状物。

1.2.1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-酮