[发明专利]2-哌啶基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用

说明书

本发明的目的是2-哌啶基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在医疗方面的应用。

本发明的化合物对应于通式（Ⅰ）

其中：

R代表氢原子或甲基或通式如下的苯氧烷基，

其中X代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或几个取代基，n代表2或3，

m代表1，在此情况下，p代表1，或者

m代表0，在此情况下，P代表2，

q代表0或1，和

R₁代表氢原子或甲基。

本发明的化合物可以呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，以及呈纯的对映体或对映体的混合物形式，如外消旋体。

按照本发明，可以根据下述反应式1和2所述的方法之一制备通式（Ⅰ）的化合物。

反应式1只涉及通式（Ⅰ）中m＝p＝1和q＝0的化合物，这相应于通式（Ⅰ′）。

反应式1

根据此反应式，在非质子传递溶剂如乙腈中，在无机碱例如碳酸钾的存在下，使式（Ⅱ′）的取代哌啶与式Ⅲ的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。用例如盐酸将得到的缩醛水解成式（Ⅳ′）的酮。

然后得到通式（Ⅰ′）的一种衍生物，

-这可以通过一步法，在醇如甲醇中，在醋酸铵的存在下，保持溶液的pH值在5和6之间，用碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化锂通过使式（Ⅳ′）的酮还原胺化来进行;

-也可以通过两步的方法，在溶剂如二氯甲烷中，在脱水剂如硫酸镁的存在下，使式（Ⅳ′）的酮和通式（Ⅴ′）的胺反应，然后在溶剂如乙醇中用碱金属氢化物如硼氢化钠将中间体亚胺还原。

作为一种变通的方法，其中R代表如上所述的苯氧烷基的通式（Ⅰ）化合物可以如下边反应式2中（Ⅴ）→（Ⅰ″）步骤所示那样，由其中R代表氢的通式（Ⅰ）化合物制得。

式（Ⅱ′）的取代哌啶，或者1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在商业上有售。

式（Ⅲ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出发在甲酸中用气体HCl处理制得，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133所述的方法制得。

根据下边反应式2，首先使通式（Ⅱ）的二胺与式（Ⅲ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如无机碱如碳酸钾存在下，于20～40℃之间进行反应，通式（Ⅱ）中R₁、m、p和q均如上所述，R′代表胺的保护基，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基。

得到了通式（Ⅳ）的氨基嘧啶，然后根据保护基R′的性质，用类似于文献中所述的方法将其脱保护，例如在钯/炭存在下加氢（在苄氧羰基的情况下），或者在二氯甲烷中与三氟乙酸反应（在叔丁氧羰基的情况下）。

得到了通式（Ⅴ）的氨基嘧啶，它相当于R代表氢时的通式（Ⅰ）。

如果希望的话，在非质子传递的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如无机碱如碳酸钾的存在下，于60～80℃之间，最后将其与通式（Ⅵ）的苯氧基烷基卤（其中X和n均如上所述，Y代表氯或溴原子）反应。

其中q代表1的通式（Ⅱ）的被保护的二胺可以用类似于专利申请DE-2831431、EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯（q＝0）的方法制得。

式（Ⅲ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺在上边参照反应式1已叙述。

通式（Ⅵ）的苯氧基烷基卤可以用类似于J.Pharm.Sci.1984，73/9，1241～4或者在Synthesis，1990，1069～71中所述的方法制备。

以下各实施例说明按本发明制备一些化合物的方法。元素微量分析以及红外和核磁共振光谱证实得到产品的结构，在实施例标题中括号内给出化合物编号相当于后面表中的编号。

实施例1（化合物3）

2-[4-[[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐

1.1.2-（1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）嘧啶-4-甲酰胺

在100毫升2-丁酮中加入5克（0.0318摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，4.55克（0.0318摩尔）1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和6.6克（0.477摩尔）碳酸钾。加热并搅拌该混合物至回流温度保持6小时。将混合物过滤后减压浓缩。得到8.2克产物，将其在异丙醇中重结晶。得到4.1克产物。熔点：173～175℃