[发明专利]6-氟-1，8-萘啶衍生物的改进制法

说明书

本发明涉及一种属于吡啶酮酸类抗菌药物中间体制备领域，特别是一种6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法。

该化合物具有如下结构：

式中，R-OCH₃或Cl，

本发明为吡啶酮酸类抗菌药（Pyridonecarboxylic    acids    as    Antibacterial    agents）例如，氟啶酸（Enoxacin）、多氟啶酸（Tosufloxacin）等的重要中间体。

它们抗菌谱广，抗菌力强，口服吸收良好，对全身、尤其是泌尿、消化、呼吸等系统及皮肤感染等，疗效显著。

已有技术制备6-氟-1、8-萘啶环时，通常有下列三种方法：

（1）Dieckmann环合法，（日本公开特许公报57-72981，1982）;

（2）分子内亲核取代法，（日本公开特许公报60-172981，1985、日本公开特许公报61-72753，1986、郭惠元等;《医药工业》19（10）433～5，1988即CA 111 39315_s，1989）;

（3）Gould-Jacobs法（J.P.Sanchez    et    al;J.Heterocyclic    Chem    24    215～7    1987）

按上述（1）、（2）两法合成萘啶环，都必须经由2、6-二氯-5-氟菸腈，它的毒性很大，劳动保护和环境污染问题严重。

此外，（1）法需要紧缺原料-四氯苯醌氧化脱氢、且所用哌嗪还需要先乙酰化，最后又水解脱去乙酰基，无谓地增加了反应步骤和成本。

（2）法的三废治理存在问题，产率亦低。

（3）法的合成路线较长。

因此，上述三法都无法付诸工业化实施。

本发明的目的就是避开已有技术的不足，通过由5-氟菸酰基乙酸烷基酯开始的新路线，合成1、8-萘啶环，最后合成氟啶酸等。

本发明的目的是通过如下技术方案实施的：

（1）由2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯为起始原料。

（2）经与原甲酸三乙酯环合或与三氯氧磷/DMF催化氯化-环合，制得6-氟-1、8-萘啶衍生物。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的反应时的物料分子比是：

2、6-取代的-5-氟菸酰乙酸酯∶原甲酸三乙酯＝1：≤10。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的反应时的物料分子比是：

2、6-取代的-5-氟菸酰乙酸酯∶三氯氧磷＝1∶3～6。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的与原甲酸三乙酯环合反应的温度范围是100～140℃。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的与原甲酸三乙酯环合反应的时间是1～4h。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的与三氯氧磷/DMF催化氯化-环合反应的温度范围是25～60℃。

上述的6-氟-1、8-萘啶衍生物的改进制法，其特征是所述的与三氯氧磷/DMF催化氯化-环合反应的时间是5～12h。

本发明与已有技术比较，本发明具有如下优点：

1.无需2、6-二氯-5-氟菸腈这一中间体，从根本上解决了毒性大、劳动保护和环境污染等问题。

2.可以直接合成氯代萘啶酯或甲氧萘啶酯，总收率可达到70%±。

3.工艺条件温和，适于工业化，有利于扩大生产。

以下结合实施例和附图对本发明作进一步阐述：

图1是本发明提供的工艺过程示意图。

图2是Dieckmann环合法，（日本公开特许公报57-72981，1982）的工艺过程示意图;

图3是分子内亲核取代法，（日本公开特许公报60-172981，1985、日本公开特许公报61-72753，1986、郭惠元等：《医药工业》19（10）433～5，1988即CA 111 39315_s，1989）的的工艺过程示意图;

图4是Gould-Jacobs法（J.P.Sanchez    et    al：J.Heterocyclic    Chem    24    215～7    1987）的工艺过程示意图;

【实施例一】

投料量2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯0.1摩尔，其它物料的摩尔比是：