[发明专利]吩噻嗪季铵衍生物及其组合物制法

说明书

本发明涉及10-（1-吖二环〔2.2.2〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪季铵衍生物的右旋（+）和左旋（-）对映体，其结构如通式（Ⅰ）所示：

其中

R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯基磺酸。也涉及含有这类对映体的药物组合物。

具有下列结构式（A）的10-（1-吖二环〔2.2.2〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪化合物，国际上称为甲喹吩嗪，它在文献上得到承认

（例如参见：FR-A-2，034，605和对其抗组胺性质的描述）。

在专利EP-A-159059中，申请人描述了该化合物的季铵衍生物，通过外消旋改性，该衍生物具有显著的抗支气管痉挛活性。

甲喹吩嗪季铵衍生物，正如甲喹吩嗪本身，具有一个不对称的碳原子（1-吖二环〔2.2.2〕辛烷的第3位）。因此，每个外消旋季铵衍生物由比率为50∶50的两种右旋（+）和左旋（-）对映体构成。令人惊异地发现，具有下述结构式（Ⅰ）的甲喹吩嗪季铵衍生物的对映体表现出不同的性质，使它们各自适用于不同的治疗方法。

其中

R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯磺酸。

在本发明中，C_1-4烷基为：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基。

在本发明中，卤素原子为：碘，溴，氯。

特别地，发现通式（Ⅰ）的两个对映体相对于乙酰氯具有相同的效果（这本身是一个相当令人惊异的性质），但是，右旋（+）对映体在组胺性质方面较对应的左旋（-）对映体具有显著得多的有效性。而且，右旋对映体比左旋对映体的毒性要小。

因此，建议将右旋对映体用于支气管狭窄和变态反应疾病的治疗（特别是支气管性气喘和鼻炎），以及涉及组胺或乙酰氯的所有病症（组胺是气喘性支气管狭窄和在过敏性鼻炎情况下鼻粘膜的异常反应的主要介体之一;乙酰氯决定着呼吸系统的健康和鼻粘膜的分泌。事实上，人们知道，影响气喘性支气管狭窄和鼻炎的介体是多种多样的，其影响程度依赖于疾病的类型和发展以及病人本身。右旋对映体在添加相当浓度时表现出上述两种作用，使它能作为极为让人感兴趣的这些疾病的治疗手段。

本发明的对映体的制备，将甲喹吩嗪（A）的外消旋混合物借助基于手性相使用的常规色谱分离技术，溶解于两个对应的右旋和左旋对映体中，特殊地，采用纤维素制备色谱柱，稀释剂为己烷/乙醇（94/6），己烷/甲醇（98/2），己烷/乙醇/三乙醇胺（98/0.8/1.2），然后，所得到的对映体按下述非限制性实施例中描述的方法，与有关试剂反应季胺化。

本发明的对映体在用于局部（主要是吸入和鼻内使用）或口服的药物组合物制备时，特别适用。适合于本发明活性组份的服用的一种药物剂型在非限制性实施例3中表明了。

实施例1

碘化左旋1-甲基-3-（10-H-吩噻嗪-10-基-甲基）-1-氮鎓二环〔2，2，2〕辛烷〔（I）R＝甲基;X＝I^-〕

将由甲喹吩嗪外消旋混合物中用制备手性相色谱柱分离技术得到的甲喹吩嗪左旋对映体35克（0.1摩尔）溶于200ml乙腈中制得悬浮液，搅拌该悬浮液10分钟以混合均匀，加入50ml（0.2摩尔）甲基碘，将该溶液加热至50℃并在该温度恒温16小时。反应产物混合物允许降温至20℃，然后再降至0-4℃并在该温度恒温48小时。真空过滤得固相晶体，用乙醚清洗后在50℃真空干燥至恒重。

最终得到42g所需产品（90%产率），产品为乳白色固体晶粒，具有下述化学物理性质：

PLC（高压液相色谱）Nucleosil C18150×4.6柱

稀释剂：MeOH/CH₃CN/NH₄H₂PO₄0.425%＝43/25/32

流速：0.5ml/min  λ＝254nm

注入：在甲醇中4γ

在r.t.的单位峰：6.4

m.p：142-144℃

〔α〕²⁰_D：-21.3°（1%甲醇浓度）