[发明专利]脲衍生物

说明书

本发明涉及具有镇痛作用等的医药上有用的脲衍生物及其盐。

临床上对疼痛的治疗，使用镇痛药是从弱作用药物开始逐级使用，最终使用强作用药吗啡。众所周知，吗啡能形成依赖性。

近年来，由于阿片受体研究的进展，揭示了μ、κ、δ、σ等众多亚型。吗啡等强镇痛药的作用是激活μ-受体而呈现镇痛作用。此受体激动剂的缺点是表现出依赖性。选择性激活κ-受体的药物无依赖性，正被期待成为中枢性镇痛剂。

至今，例如欧洲专利No.261，842记载了κ-受体激动2-氨基乙胺衍生物。

在该公报对广泛化合物的一般性记载中，提到了某些脲化合物，但对该脲化合物并无任何具体的揭示。

本发明者们进行潜心研究的结果，证实显示能与吗啡相匹敌的强镇痛活性、且无依赖性、毒性又低的选择性κ-受体激动剂，是能达到临床目的的药物，从而完成了本发明。

本发明化合物是与上述公知化合物在化学结构上明显区别、没有吗啡等强作用药所确认的依赖性、毒性又低的化合物。而且，还是显示良好的口服吸收及具有持久、优良的κ-受体激动剂活性的新颖化合物。

本发明涉及以如下通式表示的新颖的脲衍生物及其盐。

式中基团表示如下：

R¹、R²：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R¹与R²一起，与氮原子共同形成环状基团;

R³、R⁴：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R³与R⁴成一体的低级亚烷基、低级亚链烯基，或式表示的基团，（式中，X为氧原子或硫原子，n为1至5的整数）;

R⁵：可被取代的碳环基，或可被取代的与苯环缩合的含1-2个氧原子和/或硫原子的杂环基;

R⁶：可被取代的苯基

X：氧原子或硫原子。

然而，X为氧原子时，R³、R⁴为连在一起，可有取代基的低级亚烷基、低级亚链烯基或式表示的基团。（以下同样）

图1为用醋酸扭体法比较本发明化合物（实施例21的化合物）与对照化合物（欧洲专利No.261，842实施例1的化合物）的镇痛效果的持续性。

本发明化合物：-○-，对照化合物：-□-

（20mg/kg）  （1mg/kg）

下面进一步描述本发明化合物。

本说明书中通式的定义在不预先特别限定时，所谓“低级”是指碳原子数1-6个的直链或支链碳链。

因此，“低级烷基”，具体地可举出诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，较佳的为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。

“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链链烯基，具体地可为：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等，较佳的为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基等。