[发明专利]用于治疗骨质疏松症的三氟甲基苄基膦酸酯

说明书

骨质疏松症是一种骨消耗疾病，这种疾病是因为骨生成速率和骨吸收速率之间存在着不平衡或松脱而造成整个骨质的下降。由于骨质下降，骨骼变得脆弱并不能承受支承正常重量的压力。骨质疏松症的影响通常出现在骨骼的支承重量部位，特别是脊柱和髋部，它们能在无外伤的情况下骨折。骨质疏松症在美国影响着二千四百万人，而全世界约有二亿人，且每年在老年妇女中造成二百五十万人骨折。美国医学协会估计，有25%的白人妇女在她们的一生中将遭受由骨质疏松症所导致的髋部和脊柱骨折。

现行的对于绝经后的骨质疏松症的疗法大多是预防性治疗。雌激素补给、双膦酸酯、维生素D代谢物和钙的添加物都对抑制与绝经开始有关的骨吸收起作用。在这些病人中，雌激素补给对减少进一步的骨质下降是十分有效的，而不会导致对于减少骨折危险和疼痛所必需的骨质的增加。这些治疗对于那些患者有由骨质疏松症引起的骨质下降、且具有高的骨折危险和背/关节疼痛的病人而言疗效甚低。具有脊椎骨骨质低于100mg/cc的绝经后妇女被认为处于“骨折阈值”以下，应选择药物治疗，以增加骨质并恢复被损耗的骨质。本发明把焦点集中在通过提高各单个骨的骨质从而减少或消除骨折危险来有可可脂。对于不经肠的制剂，载体通常包括消毒水，不过其它成分，例如，助溶或起防腐作用的组分，也可以被包括。也可以制备可注射的悬浮剂，在这种情况下，适当的液体载体、悬浮剂等也可以使用。这里，制剂成分用每单位药量单位表示，例如，片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量（teaspoonful）等等，约为0.1～100mg/kg。无论是连续每天给药或者定期给药都是可以的。

下面的例子是用于说明本发明的，但并不限于此。例1、2、3和5-14说明本发明的化合物，例4说明为了获得例5、6和7的化合物所使用的中间物的制备。

例1

二乙基3-三氟甲基苄基膦酸酯

将3-三氟甲基苄基溴化物（5.74g，24.0mmol）和三乙基亚磷酸酯（4.98g，30mmol）的混合物，在氮气中回流加热3小时，用蒸馏法去掉多余的三乙基亚磷酸酯，并将获得的粗制产品在4毫米汞高、140-145℃温度下蒸馏，获得6.44g（90.7%）的分析纯产品，它如同一种清澈的液体，D.C.I.M.S.[MH⁺，297].

例2

3-三氟甲基苄基膦酸

将二乙基3-三氟甲基苄基膦酸酯（3.0g，10.0mmol）溶于50毫升浓盐酸和1.5毫升EtOH的混合物中，并回流加热17小时，在将清澈的反应混合物在冰水混合物中冷却后，收集所形成的白色晶状固体，得到2.05克（84.3%）的分析制品，mp＝163-164;D.C.I.M.S.[MH⁺，241]。

效治疗骨质消耗疾病的药物上。很清楚，目前需要这种药物治疗，尤其是对有关雌激素补给治疗适应差的病人。

美国专利US-4，610，807公开了一种二乙基3-三氟甲基苄基膦酸酯，该化合物并不是上述专利要求专门保护的范围并未加以表征，但很明显地是用作一种未加工的合成中间物，该中间物用于非医用（织物增白剂）用途的无关的化合物。在该参考文献中既未公开也没有要求保护酸类。异构的邻和对位三氟甲基苄基膦酸酯同样作为脂类公开。

美国专利US-2，917，533公开了若干种用有效保护着的抗组胺、抗菌、除莠或植物生长调节的活性的取代的苄基膦酸和苄基膦酸酯。未讨论及3-CF₃取代基的类似物。

通式Ⅰ所示的是一种新的苄基膦酸脂化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆将在以后定义，已发现，该化合物，通过提高骨钙化作用，而不是采取通常包括的抑制骨退化或骨吸收的传统途径，可以有效地治疗包括骨质疏松症在内的骨消耗疾病。本发明也涉及含分子式Ⅰ的化合物的药物配方，和使用这种化合物和配方治疗骨质疏松症的方法。

本发明涉及分子式Ⅰ的化合物：

术语“芳（香）基”，在此可单独使用，或与其它的术语结合使用，表示如苯基或萘基基团的芳香烃基团。术语“芳烷基”表示含有用芳香基取代的较低级的C₁-C₈烷基基团。

本发明的化合物也可以是药物上可接受的盐的形式，如钠、钾、精氨酸、赖氨酸以及如环己基胺和三（羟乙基）胺的烷基铵盐。碱性酯也可以是以盐的形式，如盐酸盐、氢溴酸盐、P-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和如延胡索酸盐的有机酸盐。