[发明专利]制备苯并咪唑化全物的方法

说明书

本发明提供了一种制备苯并咪唑化合物的方法，苯并咪唑化合物用作广谱驱虫药物，兼有杀菌作用。

英国专利1.123.317号公开了一种合成方法：将对乙酰氨基苯酚、乙醇、氢氧化钾、溴丙烷在氮气流下，回流3hr得到对丙氧基一乙酰苯胺，将对丙氧基一乙酰苯胺与AcOH、Ac₂O和水的混合物，搅拌加热使溶解，在室温搅拌，到40℃产物开始产生沉淀，加入浓硝酸，用冰浴保持60～65℃10分钟，然后在15分钟内冷却到25℃，生成2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺，2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺在氮气流中用克莱森硷回流20分钟，水解脱去乙酰基得2-硝基-4-丙氨基苯胺，2-硝基-4-丙氧基苯胺在盐酸溶液中，用氯化亚锡于100～105℃还原10分钟得4-丙氧基-邻苯二胺;4-丙氧基-邻苯二胺与闭环剂2-甲基-2-异硫脲硫酸酯，氯甲酸甲酯反应得5-丙氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯粗品，用二甲基亚砜重结晶，然后用乙醇洗涤得纯品，反应式如下：

上述方法中，硝化时加水，这对反应不利，因为：1、硝化反应伴随着水的生成，加水不利于硝化产物的生成;2、硝化反应中加水使硝酸浓度降低，随着硝酸浓度的降低，其氧化作用加强，硝化能力减弱;3、醋酐和浓硝酸混合后生成硝酸乙酰，为一强硝化剂，反应速度快，且无水生成，加入水后，失去了加醋酐的作用。

在闭环反应中，用2-甲基-2-异硫脲硫酸酯和氯甲酸甲酯闭环，操作烦杂，闭环效果差，收率低，仅23.8%。

本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种制备苯并咪唑化合物的方法。

本发明的技术实施方案是：用对乙酰氨基酚，碱金属氢氧化物和溴代烷在乙醇中回流生成对烷氧基-乙酰氨基酚（Ⅰ），（Ⅰ）在AcOH和Ac₂O存在下滴加浓硝酸升温至60～100℃，反应10分钟以上，生成2-硝基-4烷氧基-乙酰苯胺（Ⅱ），对烷氧基-乙酰氨基酚与浓硝酸的克分子比为1∶1～2;2-硝基-4-烷氧基-乙酰苯胺用克莱森碱回流水解脱去乙酰基得2-硝基-4-烷氧基-苯胺（Ⅲ），（Ⅲ）和碱金属硫化物（包括二硫化物或多硫化物）在乙醇中回流，生成4-烷氧基-邻苯二胺，回流时间1小时以上，最好是1～5小时，（Ⅲ）和碱金属硫化物的克分子比为1∶1～6，蒸去乙醇，加水，用氯仿抽提，得4-烷氧基-邻苯二胺氯仿液（1Ⅴ），（1Ⅴ）与N-甲氧羰基-o-甲基（或乙基）异脲在CHCl₃，AcOH中回流生成5-烷氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯（Ⅴ），（1Ⅴ）与N-甲氧羰基-o-甲基-（乙基）异脲的克分子比为1∶0.8～2，回流时间1小时以上，最好是1.5～10小时。

反应方程式如下：

R为1～5个碳原子的烷基。

本发明的一个特征是：在硝化反应中，不加水，提高了硝化反应收率7%。

本发明的另一个特征是：在还原反应中用价廉易得的碱金属硫化物（二硫化物、多硫化物）代替昂贵的氯化亚锡作还原剂。

本发明的另一个特征是：在闭环反应中，使用了新型的闭环剂N-甲氧羰基-o-甲基（乙基）异脲，且不需用二甲基亚砜重结晶。

本发明与现有技术相比具有：改进了生产工艺，使硝化反应收率提高了7%，使用了价廉易得的原料，适于工业化生产;选择了新型的闭环剂，闭环效果好，简化了操作工艺，降低了生产成本，使产品收率和质量大为提高，闭环收率达60～80%，整个反应过程中，基本无三废污染等优点。

附图为本发明的工艺流程示意图。

下面结合本发明的工艺流程示意图和实施例进一步说明本发明的制备方法。

实施例1：151g对乙酰氨基酚，750ml乙醇和56gKoH混合，室温搅拌溶解，加入正一溴丙烷123g，升温，回流2小时，冷至0～5℃，加水1000ml，析出白色结晶，室温真空干燥，得4-丙氧基-乙酰苯胺（Ⅰ），收率91.2%，mP120～122℃。

46.3g（Ⅰ）加冰乙酸60ml，乙酸酐20ml，混合搅拌加热溶解。在室温搅拌，降至室温，加浓硝酸20ml，于60～65℃搅拌20分钟，用冰浴控制，加水稀释，降温析出黄色结晶，过滤、室温真空干燥，得2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺（Ⅱ）收率86%，mp89～90℃。

45g（Ⅱ）用克莱森碱回流20分钟，水解得棕褐色溶液，降温，析出红色结晶，过滤，水洗室温干燥得2-硝基-4-丙氧基-苯胺（Ⅲ），收率98%mp93.5～94.5℃。