[发明专利]制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法

说明书

通式Ⅰb化合物非洛地平（Felodipine）是已知的血管舒张药（Merck  Index  11，3895，及其中所引文献）。其他苯基-1，4-二氢吡啶化合物也已被公开，这些化合物在治疗心脏病方面具有治疗活性（例如参见：美国专利4，220，649;4，705，797;4，769，374;4，806，544;4，874，773;及欧洲专利申请0，089，167;0，063，365和0，342，182）。

非洛地平及相关化合物的制备一般包括多步合成，其最后一步通常包括二氢吡啶环的形成。4-芳基二氢吡啶的形成已经通过下面两种方法而完成，即或者是芳香醛、乙酰乙酸酯和3-氨基巴豆酸酯在醇溶剂中的同时反应（参见例如美国专利4，264，611）;或者是芳香醛与乙酰乙酸酯反应，然后将得到的亚苄基与3-氨基巴豆酸酯反应的分步反应（参见例如欧洲专利申请0，319，814）。无论反应顺序是一步还是两步，所公开的环加成反应总是受热驱动而完成。对于在有机碱或有机碱的乙酸盐存在下进行的热环加成反应也已有描述（例如见美国专利4，772，596和EP-0，370，974）。下面说明了这两种方法。

EP-0，371，492公开了当后一反应（R″＝2-卤乙基）在脱水剂如分子筛的存在下进行时，以较好的收率及较少的副产物得到所需的芳基二氢吡啶产物。

制备非洛地平的其他类似方法在现有技术中是已知的（例如见：西班牙专利申请ES-536，229;537，424和549，753）。

在所公开的大多数芳基二氢吡啶二酯的合成中，从反应混合物中分离产物需要萃取操作，该操作一般使用卤化溶剂。而且由于在环加成反应中一般使用低分子量醇为溶剂，所以对粗反应产物的这种萃取操作需要先将溶剂蒸掉。

本发明的一个目的是提供一种制备4-取代-1，4-二氢吡啶的方法，与本领域已知的方法相比，该方法具有较短的热反应时间，因此具有较低重量百分比的不需要的杂质。

已惊人地发现，在设计用来使杂质的形成减小到最低限度的最佳反应条件下，在取代的3-氨基巴豆酸酯与取代的亚苄基的环加成反应中的闭环作用不受热驱动而完成;在按透视法缩短的加热时间之后，可以向反应混合物中加入强酸来催化并促进完全环化，从而得到4-取代-1，4-二氢吡啶。

本发明的另一个目的是提供制备非洛地平的改进方法，该方法比本领域已知的方法具有更高的收率。

本发明的再一个目的是提供制备非洛地平的方法，其中通过过滤反应混合物分离出粗的非洛地平，因此省去了对更昂贵且耗时的萃取分离步骤的需要，这种分离步骤可能使用对环境有害的卤化溶剂。

本发明提供了制备具有通式Ⅰ的化合物的新方法：

其中Ar选自：

R^a选自：

a），

b），及

c）CN;

R¹和R²独立地选自：

a）C₁-C₈烷基，

b）C₃-C₈环烷基，

c）C₂-C₅链烯基，

d）C₁-C₄芳烷基，

e）C₂-C₄芳链烯基，

f）-C₁-C₅烷基NR⁸R⁹，

g）-C₁-C₄烷基-O-C₁-C₄烷基，

h）-C₁-C₄烷基ONO₂，

s），及

t）-（CH₂）_m-C₃-C₈-环烷基

其中C₁-C₄芳烷基选自被苯基和萘基取代一至两次的C₁-C₄烷基;