[发明专利]制备地利塞罗霉素的一步法

说明书

本发明公开了一种新的合成大环内酯抗生素9-脱氧-11-脱氧-9，11-｛亚氨基〔2-（2-甲氧基乙氧基）亚乙基〕氧｝-（9S）-红霉素（在下文中称为地利塞罗霉素（dirithromycin））的方法。

地利塞罗霉素是红霉素的衍生物，具有类似于红霉素的活性谱。但是，在Drugs    of    the    Future，14∶112（1989）中总结的地利塞罗霉素的药物动力学研究中揭示，该抗生素在所有研究物种中比红霉素具有较低的峰值但能维持较长时间的血清水平。地利塞罗霉素还具有在所有组织中高浓度抗菌活性迅速分布的优点。预期这些特征使得在目标器官中可能达到较高剂量。

申请人已发现地利塞罗霉素可以用以前的报道中公开的醛/红霉素胺（erythromycylamine）缩合反应的一种替代方法制备。例如，Maier等人在US4048306（该文献在这里作为参考文献）中报道，极性有机溶剂是该反应的优选溶剂。具体地说，将含水二噁烷用作在酸性离子交换树脂存在下的2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙基缩醛和红霉素胺缩合的溶剂。Maier等人指出，由缩醛水解形成醛，可能后者又与红霉素胺反应生成地利塞罗霉素最终产物。在Maier等人提出的反应条件下，产物地利塞罗霉素在反应混合物中是可溶的，所以必须经蒸发溶剂然后将残留物用色谱法纯化并从乙醚/石油醚中重结晶分离出来。Maier报道的另一种方法是将含水二噁烷即反应溶剂蒸发，将相应的红霉素胺和甲氧基乙醛的缩合产物作为残留物回收，然后溶于热的乙腈中，与水混合，冷却得到结晶。

本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的一釜法。该方法比以前的方法有效得多，可以增加最终产物的收率和纯度并直接形成可药用的纯的结晶沉淀。结晶产物可以容易地与反应混合物分离，因此简化了纯化过程并减少了无用的副产物数量。新的方法还避免了使用可能引进杂质的离子交换树脂。

本发明的方法源于这一发现，即在酸催化剂存在下溶于含水乙腈的缩醛被水解成相应的半缩醛。然后该半缩醛在相同条件下直接与红霉素胺反应生成环化的地利塞罗霉素。

本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的方法，其中缩醛用下式表示：

其中R¹和R²可以相同或不同，是1至约6个碳原子的直链或支链烷基基团，或它们相互连在一起可以是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，由此与它们相连的结构一起形成一个5至7元环，将该缩醛溶于含水乙腈中，在酸催化剂存在下水解一段时间得一平衡混合物，与红霉素胺反应。

本发明提供一种合成结晶地利塞罗霉素的一釜法。术语“一釜”表示制备最终产物所需要的中间体在进一步反应之前不需要分离出来，而是在同一反应器中被进一步处理完成最终产物的合成。本方法包括直接将红霉素胺与经水解相应的缩醛已就地产生的半缩醛缩合。该方法还包括以较低的溶解性的可药用的纯结晶形式制备最终产物的条件，因此，可以利用常规的方法例如过滤容易地将最终产物与反应混合物分离。

红霉素胺的消耗，也就是红霉素胺向地利塞罗霉素的转化，取决于这些因素，即影响水解反应以及可能单独地影响缩合反应的因素。这些因素中的一些因素影响是形成结晶产物还是形成可溶性产物，这最终影响该方法的价值。

首先，就缩醛水解成半缩醛而言，该反应受使用溶剂的类型、溶剂的含水量、使用的酸催化剂的类型和数量、缩醛的结构和数量，以及反应进行的温度影响。这些因素决定所产生的半缩醛的量和反应达到缩醛/半缩醛平衡所需要的时间，它们又直接影响着该方法的收率和效率。

第二，缩合反应，包括最终产物就地结晶，对所用的溶剂是有特殊要求的，并直接受反应混合物中酸催化剂量和溶剂中水含量的影响。只影响其中一个反应或另一个反应的条件可以就该特殊的反应把所述条件调至最佳，而不用管其他的反应。但调节那些既影响水解又影响缩合反应的条件就必须考虑这种双重作用。考虑到对两个反应的影响，或者建立兼顾到两个反应的条件，作为一个整体来考虑使该方法尽可能完善，或者在一定时间内在反应器中变化条件使得该方法的每一个反应都尽可能完善。