[发明专利]1，5-二芳基吡唑抗炎剂的配向合成

说明书

吡唑的标准合成方法包括β-二羰基化合物与肼在适度的条件下的反应。参见A.R.Katritzky在“杂环化学原理”，Academic  Press，New  York（1968）第139页中所介绍的方法。当肼是单取代的并且与所述β-二羰基化合物的两个羰基相连的取代基不相同时，可能有两种异构产物。虽然，1，5-二苯基吡唑在减轻炎症和抑制花生四烯酸级联反应的环氧酶合和/或脂氧酶合代谢方面具有优异的活性，但1，3-二苯基吡唑未显示这样优异的活性。

已开发了一种合成方案，通过该方案在制备1，5-二芳基吡唑时可达到高度的配向性。为了使不需要的异构体的产率减至最低，将单取代的肼与带有含羧酸部分的脂族或芳族侧链的β-二羰基化合物化合。Murray，W.等人在Synthesis，18-20（1991年1月）和美国专利NO.4，898，952中介绍了该方案。

Tepoxalin，3-[5-（4-氯苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-3-吡唑基]-N-羟基-N-甲基丙酰胺是一种有效的花生四烯酸级联反应的环氧酶合和脂氧酶合代谢的抑制剂。参见Wachter，M.等人的美国专利NO.4，826，868（1989）和Robinson，C.的“未来的药物”15，9，202（1990）。在美国专利NO.4，898，952中公开了一种合成Tepoxalin的方法。该方法在合成中使用二氯甲烷和草酰氯。由于考虑成本和毒性，希望能够合成Tepoxalin，但在该方法的最后一步中不使用二氯甲烷或草酰氯。从最后一步中排除这些反应剂比在早先的步骤中更重要，因为早期的纯化和操作将稀释反应物流中痕量的这些化合物并且在它们达到最终产物以前而将其除去。如果在最后一步中使用它们，则最终的纯化必须除去所有痕量的这些物质。在本发明中所述的合成结构Ⅱ的方法不需要使用草酰氯。制备结构Ⅱ的方法在最后一步中也不需要使用二氯甲烷，而代之以毒性较小的醇溶剂。

因此，本发明提供了一种制备某种1，5-二芳基吡唑的方法，该方法根本不使用草酰氯而且在合成的最后一步中不使用二氯甲烷。结果，基本上消除了毒性的问题。本发明还提供了可用于合成1，5-二芳基吡唑的新的中间化合物。本发明还提供了一种制备这些新的中间体的方法。

更具体地讲，本发明涉及一种按照下列总的合成方案制备下式Ⅳ的化合物的方法，

其中R是Cl或CH₃。

起始的式Ⅰ的6-芳基-4，6-二氧代己酸、6-（4-氯苯基）-4，6-二氧代己酸或6-（4-甲基苯基）-4，6-二氧代己酸可以用Murray，W.在J.Org，Chem.，55，3424（1990）中所述的方法，通过用琥珀酐使合适的苯乙酮阴离子酰化而进行合成。在本发明合成反应的第一步中，将起始的6-芳基-4，6-二氧代己酸用乙酐或乙酰氯处理，并在约50℃的温度下加热至回流，最好是保持回流约5-60分钟。此后，真空除去乙酐或乙酰氯，所得的式Ⅱ产物用合适的溶剂或溶剂偶例如乙醚或己烷/二氯甲烷进行结晶。然后将该式Ⅱ的化合物缓慢加入N-甲基羟基胺盐酸盐、胺碱例如三乙胺、Hunig′s碱，吡啶或二甲基吡啶或其它合适的胺碱和合适的溶剂例如二氯甲烷或氯仿的混合物中。需要胺碱以生成N-甲基羟基胺，后者是活性组分。该反应在约-10～20℃，最好是约0℃的温度下进行。

在加完式Ⅱ的化合物后，最好将该混合物搅拌约1-6小时并使其温热至约室温。然后，最好通过加入酸例如HCl水溶液或稀硫酸水溶液使该混合物分层，并分离开各层。溶剂层最好用酸例如HCl洗涤（一次或多次），再用盐水洗涤（一次或多次），然后将该溶剂层最好是用Na  SO干燥，过滤并真空浓缩。然后将所得的式Ⅲ化合物最好是用合适的溶剂或溶剂偶例如二氯甲烷/己烷、乙醚或乙酸乙酯进行结晶。

然后将该式Ⅲ的化合物与4-甲氧基苯肼盐酸盐、胺碱例如前面所述的那些胺碱和合适的醇溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇混合。然后最好将所得混合物进行搅拌，并在约50℃的温度下加热回流约1-24小时，更好是3-8小时。然后最好将该混合物冷至约室温并真空浓缩成残留物。将该残留物分配在合适的溶剂如乙醚或乙酸乙酯和水之间。然后分离出有机层，最好是用合适的酸洗涤（一次或多次），干燥，过滤，此后浓缩得到残留物。最后，将所得的式Ⅳ产物用合适的溶剂或溶剂偶例如乙酸乙酯/己烷、乙醚或乙醚/己烷进行结晶。