[发明专利]稠合的三环含氮杂环化合物

说明书

本发明涉及新的稠合的三环含氮杂环化合物，包含这类化合物的药物组合物、以及把这类化合物用于治疗和预防炎症和中枢神经系统失调以及一些其它疾病。本发明的药物活性化合物是P物质的受体拮抗剂，本发明也涉及用于这类P，物质受体拮抗剂合成的一些新的中间体。

P物质是一种属于肽类的速激肽族的天然存在的十一肽，后者的名称是因为它们对平滑肌组织有促进兴奋的作用，更具体地说，P物质是在哺乳动物中产生的一种有药理活性的神经肽，（它原来是由内脏中离折出的）并且具有特征性的氮基酸序列，该序列已被D.F.Veber等人在美国专利NO.4，680，283中所阐明在许多疾病的病理生理学中P物质和其它速激肽广泛涉及到的事物，已在本专业中被充分证实。例如已经显示P物质涉及传递疼痛或偏头痛（参看B.E.B.Sandberg等在Journal  of  Medicinal  Chemistry  25，1009（1982）的文章），也涉及中枢神经系统失调，诸如焦虑和精神分裂症，还涉及呼吸道疾病和炎症，诸如哮喘，类风湿性关节炎，以及风湿性疾病诸如肌风湿病，还涉及胃肠失调和小腺道疾病诸如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等（参看D.Regoli在“Trends  in  Cluster  Headache”一书第85-95页的叙述，F.Sicuteri等编辑，Elsevier  Scientific  Pubishers出版，Amsterdam，1987）。

不久前，曾有人想提供P物质和其它的速激肽类的拮抗剂，以便更有效地治疗上列各种功能失调和疾病。

呈现出如P物质受体拮抗剂抑制活性的奎宁衍生物和有关的化合物，在1989年11月20日提交的PCT专利申请，即PCT/US  89/05338，和1990年7月23日提交的，这两项申请现已被指定与本专利申请共有。分别在1991年4月25日和1991年5月15日提交的称为“3-氨基-2-芳基奎宁类”和“奎啉衍生物”的PCT专利中涉及了相似的化合物）。这些专利申请也已被指定与本专利申请共有。

美国专利申请系列号619，361（1990年11月28日提交）以及美国专利申请系列号590，423（1990年9月28日提交）也涉及可用作P物质拮抗剂的哌啶衍生物和有关的含氮杂环化合物，这两项申请也已指定与本身专利申请共有。

本发明涉及具有下式的化合物：

其中R¹是具有五至七个碳原子的环烷基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，苯基或取代的苯基，其中所说的被取代的苯基被一至三个取代基所取代，该等取代基可独立地送自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基，苄氧羰基;

R²是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基，苯基或被取代的苯基，其中所说的被取代的苯基是被一个或两个取代基所取代，该等取代基可独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基，苄氧羰基;

R³是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;

本发明也涉及式Ⅰ化合物的可作药物应用的酸加成盐以及与碱形成的盐。可用来制备可作药物应用的、本发明的上述碱性化合物的酸加成盐的酸，是那些形成无毒性的酸加成盐的酸，这些盐，即含有可在药物中应用的阳离子的盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖精酸盐，苯甲酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，和pamoate盐[即1，1′-亚甲基-双-（2-羟基-3-萘甲酸盐]。

除非特别指明，术语“卤素”在这里用来指氯，氟，溴和碘。

除非特别指明，术语“烷基在这里用来指饱和的，具有直链，支链或环状部分或它们的组合的一价烃基。

式Ⅰ化合物的实例包括：

（±）-顺-9-二苯甲基-N-（（2-甲氧基苯基）甲基）-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;

（±）-顺-9-二苯甲基-N-（2-甲氧基-5-氯苯基）-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;

（±）-顺-9-二苯甲基-N-（2-三氟甲氧基苯基）-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;