[发明专利]放射成像用造影剂和造影组合物及利用此类药剂的放射成像方法

说明书

本发明多方面地涉及X射线成像用造影剂，一种利用放射成像技术使可造影肉体部位成像的方法（包括向该部位输送成像有效量的一种成像有效、生理上可接受的造影剂），及可用于此类成像的造影介质配方。

在血管造影术、尿路造影术及妇科学等领域，以及在其它医学诊断和治疗领域，均采用放射成像药剂。这些药剂包括造影剂，它典型地以组合物或配方形式对患者或受治疗者给药，用于输送到身体待造影的肉体部位部分。在对身体给药之后，对待造影的肉体区域进行辐射（如X射线）暴露和荧光屏检查分析。

例如，放射学药剂（以下有时称为“造影剂”、“造影介质”、“造影介质药剂”或“成像药剂”）借助于血管造影术注射器输送一冠状血管成形术的冠状部位，该注射器引导造影介质经由导管或其它通道器具到达适当的冠状腔。由于血管斑引起的狭窄类似地借助于输药导管把造影介质引导到血管腔进行造影，结合潜在地使用动脉血管成形技术（如气胀血管成形术或激光血管成形术），对血管斑进行处理，使该动脉腔解堵。在妇科诊断中，成像药剂可利用注射器或泵经子宫颈导入，随后对骨盆区进行放射造影。

造影介质药剂包含一种能赋与其射线不透性的成分，它典型地是一种生理上可接受的碘基化合物，如有机键合的碘。市售碘基放射成像剂的实例包括Mallinckrodt公司（美国密苏里州圣路易斯城）以VASCORAY商标销售的碘基不透射线造影介质配方。

技术上已知的X射线造影剂包括5-氨基间苯二甲酸的一系列卤代衍生物，尤其碘代衍生物，例如法国专利No.2053037中所述的卤代衍生物。

虽然市售成像配方一般都具有有效的和可用的特征，但它们仍有一些局限性的和最佳适度以下的特征伴随着它们的使用。

在所需部位造影之后，必须将造影介质从肉体系统中完全清除出去（冲洗，或以其它方式提取）。

习用碘基成像配方的活性组分，往往具有较低浓度或“负荷”的、与其有关的碘，结果是需要较高剂量的造影介质。

此外，很多放射成像配方中所采用的活性组分往往难溶于该配方的载体介质。

再有，很多商用X射线造影剂具有所不希望的毒性、渗摩尔浓度、粘度和费用特征。

因此，要是提供一种具有如下特征的优异放射成像药剂，便会是本门技术的一种进步：（1）生理上可接受，（2）安全、高效（果）和相称的效率，例如以相对低剂量使用，（3）含有一种水溶性的活性组分，从而可以用水作为该药剂配方的溶剂介质，（4）依靠肉体系统的正常功能排泄出，和（5）能制成以低渗摩尔浓度和低粘度为特征的（含水）配方。

与本发明的造影剂、放射造影方法和造影介质配方有关的技术包括上述法国专利2053037和以下所描述的技术。

A.Y.Akimova等人美国专利4，847，065公开了含碘的不透射线有机酸，详见该专利第3栏第15-21行。

R.E.Krall美国专利4，713，235公开了一些有机碘剂，尤其是碘代羧酸，作为女性绝育用丙烯酸酯基栓塞组合物中的不透射线剂。在该专利第3栏第20行至第4栏第22行讨论了这些碘药剂。

如上所述，一种诊断用不透射线配方可从Mallinckrodt公司（美国密苏里州圣路易斯城）以VASCORAY商标买到。这种造影介质配方是一种含有有机键合碘的磷酸盐缓冲溶液。

市售诊断用不透射线介质多方面地用于主动脉造影术、心血管造影术和排泄的尿路造影术。

一方面，本发明涉及一种由硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物构成的、具有使其适合用于X射线成像的特征的造影剂。

这样的造影剂可以（例如）包含一种硼的卤代衍生物，如硼的有机卤代衍生物，其特征为：

在水中的稳定性高得足以使其能耐受灭菌条件;

高摩尔卤素浓度，尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%;

低渗摩尔浓度，在有用浓度即高于每升100克卤素，尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H₂O，较好低于800毫摩尔/千克H₂O，和低毒性，对应于小鼠经静脉内给药的LD₅₀（半数致死剂量）高于或等于每千克小鼠受试对象体重2克卤素，尤其碘或溴。

还有另一方面，本发明涉及一种肉体部位放射造影方法，包括向该部位输送成像有效量的一种含有可赋与射线不透性的硼化合物的、生理上可接受的造影介质配方，随后用放射成像法对该肉体部位造影。