[发明专利]表鬼臼脂素糖苷的磷酸和磺酸酯的制备方法

说明书

本申请是中国专利申请第89107533.X号的分案申请。

本发明涉及在糖上具有不同取代基的4'-脱甲基表鬼臼脂素糖苷的制备方法，它们作为抗肿瘤剂的应用和含有它们的药用组合物。

4'-脱甲基表鬼臼脂素糖苷（式Ⅰ）是由天然存在的木酚素、鬼臼脂素（Ⅱ）衍生得到的抗肿瘤剂。它们的合成方法已在美国专利3，524，844

（Keller-Juslen等）中叙述。式（Ⅰ）化合物中，已确定表鬼臼毒吡喃葡糖甙（Ⅰa）和表鬼臼毒噻吩糖苷（Ⅰb）在临床上对许多种类肿瘤是有效的，这些肿瘤包括小肺细胞、卵巢、睾丸、乳房、膀胱、脑、非淋巴细胞白血病和何杰金氏病。

美国专利4，547，567和4，716，221公开了式（Ⅲ）化合物，

式中X¹和X²之一为OH，另一个为氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。通常认为上述衍生物具有较高的水溶性。

Seligman等（Cancer  Chemotherapy  Reports  Part  I，1975，59：233-242）报道了鬼臼脂素磷酸酯二钠盐（Ⅳ）的制备方法。但是，该磷酸酯不会被前列腺酸磷酸酯酶水解，并且与母体鬼臼脂素相比未显示毒性降低。

本发明提供了式（Ⅴ）抗肿瘤化合物，

式中R²为H，R¹系选自（C_1-10）烷基;（C_2-10）链烯基;（C_5-6）环烷基;2-呋喃基;2-噻吩基;（C_6-10）芳基;（C_7-14）芳烷基;和（C_8-14）芳链烯基，其中每一个芳环可以是未被取代的，或者用一个或多个选自卤素、（C_1-8）烷基、（C_1-8）烷氧基、羟基、硝基和氨基的基团取代;或R¹和R²各自为（C_1-8）烷基;或者R¹和R²与它们所连接的碳结合形成（C_5-6）环烷基;R³和R⁴系选自OH、-OSO₂R⁶、-OSO₃H及其药用盐，-OP（X）（OH）₂及其药用盐和-OP（X）（OR⁷）₂基团，其中R⁶为氢、（C_1-5）烷基、苯基、（C_1-5）烷基取代的苯基或苯基（C_1-5）烷基;R⁷为磷酸酯保护基;X为氧或硫，但必须R³和R⁴不全是OH;R⁵为H或酚保护基。

优先选用的实例是其中R⁴为OH，R³为上述定义的式Ⅴ化合物。

另一方面，本发明提供了式（Ⅵ）化合物及其药用盐，

式中R¹、R²和R⁵同上定义;R⁶为H或其盐，或为R⁷。

除非另有说明，这里所用的术语有“磷酸酯”、“磷酸化作用”和有关术语，包括“硫代磷酸酯”，“硫代磷酸化作用”等等;“卤素”和“卤化物”是指氯、溴和碘;“烷基”是指直链和支链的碳链;符号“-L”表示离去基团，如氯化物，这在酯化反应中常会遇到。

起始物质4'-脱甲基表鬼臼脂素糖苷（Ⅰ）可以按美国专利3，524，844中所述的方法制备。为了有效地使糖部分的羟基衍生，首先需要保护活性的酚基。可以应用已知的方法，例如形成醚、醛缩醇或酯的方法保护式（Ⅰ）的4'-酚基。酚保护基的选择不具体地加以限制，可以是本技术领域已知的常用保护基。保护基的选择、保护酚基和脱去酚保护基的方法参见专题文献，例如“Protective  Groups  in  Organic  Chemistry”，J.F.M.Mcomie，ED.，Plenum  Press，1973。合适的酚保护基的实例有（但不限于这些）叔丁基、苄基、2-四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和苄氧基羰基;优先选用苄氧基羰基。