[发明专利]用于过渡金属/蛋白质络合物的缓释装置

说明书

本发明涉及能够在长时间内对靶动物释放与过渡金属络合的蛋白质的缓释装置。

已知有各种类型的缓释装置可以用来给药，包括蛋白质。例如，美国专利4，522，625涉及一种口服药物分配器，它包括由半透材料和肠内吸收材料构成的器壁，该专利在本文中引用作为参考。肠内吸收材料包括等电点低于pH7的氨基酸。还证实氨基酸可以用来作为控制蛋白质（包括生长激素）释放的赋形剂。

虽然这些装置可以使用，但是已有人报导在某些类型蛋白质的释放数量与速度以及这样释放出的蛋白质在体内的溶解度方面存在问题。当蛋白质是以与过渡金属的络合物形式存在时，例如在生理pH（7.4）下往往不溶解的过渡金属-蛋白质络合物，这类问题尤其严重。过渡金属可以用来通过沉淀从水溶液如细胞培养液中回收蛋白质。过渡金属和蛋白质形成不溶性的络合物，该络合物可以通过离心或沉淀法从溶液中分离出来。因此，问题在于使蛋白质在水性生理环境中返回溶液态。

另外，从某些装置中释放蛋白质的方式是最初“爆发式”，而后数量减少。最好是有一种缓释装置，它能以改进的恒定速度释放蛋白质，使其在释放后仍然可溶。业已发现，上述问题对于生长激素特别严重。

因此，本发明的目的是提供一种缓释装置，它以可控和持续的速度释放出过渡金属-蛋白质络合物，其中的蛋白质在释放后仍然可溶。

本发明涉及用于释放生物活性过渡金属-蛋白质络合物的缓释装置和服用这种络合物的方法。该装置可以植入，其中包含与能产生缓释作用的赋形剂相结合的过渡金属-蛋白质组合物。

图1是本发明的一个植入物实施方案的示意图。

图2是本发明的另一个植入物实施方案的示意图。

本发明涉及一种缓释装置，用于在将该装置植入靶动物后释放出具有生物活性的过渡金属-蛋白质络合物。植入的装置包含有过渡金属-蛋白质络合物和与之组合的生物可耐受的过渡金属增溶剂，这一组合物以后称作“基质”。

用于本发明中的一种优选蛋白质是生长激素。这里所用的包括诸如生长激素等特定蛋白质在内的“蛋白质”一词，包括天然、合成或重组形式的蛋白质。另外，任何其它的变异体，例如具有相应天然蛋白质生物活性的片段、类似物或其它多肽，都包括在内。因此，任何过渡金属-蛋白质络合物都可以含有该蛋白质上述变异中的任何一种。一种特别优选的蛋白质是猪生长激素。

本发明中采用的过渡金属可以是任何合适的过渡金属。这些金属是本领域技术人员所了解的，包括例如Zn、Mn和Cu。用这些金属从水溶液中回收蛋白质是已知的。例如参见本文引用作为参考的欧洲专利申请0216485A1。与猪生长激素一起使用时，一种特别优选的过渡金属是锌。

本申请的其余部分，仅为示例说明起见，将采用锌-猪生长激素（Zn-pST）作为范例。应该清楚，用Zn-pST作范例并不意味着将本发明的广泛适用范围限制为过渡金属-蛋白质络合物。

正如在下面更详细说明的，业已发现氨基酸是过渡金属的合适增溶剂。氨基酸与本发明的Zn-pST相组合提高了Zn-pST的溶解度，从而促进了它从装置中的释放。这些氨基酸可以是天然的或合成的氨基酸。如果是天然氨基酸，最好是氨基酸中含有碱性侧链。

由装置中缓释是通过只用扩散屏障构成装置的一部分来实现的，而装置的其余部分对基质、水和其它赋形剂不可透。本发明的一项实施方案的横截面图示于图1。在一种由无毒的安全材料制成的植入装置中，装入形式为药丸6、8和10的Zn-pST基质。应该明白，这只是一个含有三个药丸的示例性实施方案。其它实施方案可以含有所要求的任何数目含Zn-pST基质的药丸。生物可耐受材料的侧面2和4对于基质、水或体液以及其它赋形剂是不可透的。这里所使用的生物可耐受一词是指可以安全地植入到生物有机体内的任何材料。在这一实施方案中，一根开口的硅橡胶管构成了制造该装置的合适物质。其它的合适物质包括本领域技术人员已知的各种聚合物，例如蜡或聚乙烯。

如图1所示，植入装置具有末端11和12。最好是，装置的一端11对于基质材料也不可透，防止基质材料漏出。在硅橡胶管的一端插入一个或多个玻璃珠是实现这一目的的一种有效手段。如果希望更快速地释放，两端都可以是可透的，但是通常只是装置的一端12构成扩散屏障。一般来说，扩散屏障可以由亮氨酸或微孔聚乙烯（“MPPE”）圆片制成。优选亮氨酸屏障。这些屏障容易用本领域技术人员了解的简单压片法制成。