[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及新的盖仑制剂，特别是其中活性成分包括一种或多种选自环孢菌素的环状聚-N-甲基化十一肽的组分的新盖仑制剂，所含的环孢菌素类详见例如英国专利公告2222770A和2228198A和国际界等效文献。

正如所说的英国专利公告中所讨论的那样，对于普通给药形式、特别是盖仑制剂形式，环孢菌素存在着十分特殊的难题，特别是包括药物的生物利用度和患者剂量应答不同在内的问题。

为了解决这些和有关难题，英国专利公告2222770A公开了这样的盖仑制剂，其中环孢菌素作为活性成分、特别是呈微滴乳液或微滴乳液预浓缩物形式。这类组合物一般包括1)亲水相，2)亲脂相和3)表面活性剂。特别叙述过的亲水相组分是以商品名Transcutol和Glycofurol而公知和市售的产品以及1，2-丙二醇。优选的亲脂相组分是中等链长的脂肪酸三甘油酯，例如以商品名Miglyol、Captex、Myritol、Capmul、Captex、Neobee和Mazol而公知和市售的产品，尤以Miglyol 812为最佳。合适的表面活性剂组分特别是那些天然或氢化植物油和乙二醇的反应产物，例如那些以商品名Cremophor和Nikkol而公知和市售的产品，特别指出尤以产品Cremophor RH40和Nikkol HCO-40为佳。

英国专利公告2 228 198A提出了另外一种解决有关环孢菌素给药问题的方案。具体地说，该文献公开了油基配方，其中油质组分包括三甘油酯和(i)甘油偏酯或(ii)1，2-丙二醇全酯或偏酯或(iii)山梨醇全酯或偏酯的结合物。以商品名Maisine而公知和市售的产品推荐为合适的三-和偏甘油酯组分。所公开的组合物另外含有一种表面活性剂组分，例如Cremophor RH40，但优选无任何亲水组分(如乙醇)。所介绍和举例的组合物无这样的组分。

按照本发明，现已令人惊奇地发现：能够获得特别稳定的环头孢菌素盖仑制剂，这种制剂具有特别有意义的生物利用度特性和降低的主体内和主体间的生物利用度参数的变化率。这样的组合物是新的，本发明在其最宽的方面提供了一种以载体介质中的环孢菌素为活性成分的药物制剂。所说的载体介质包括：

1)1，2-丙二醇，

2)混合的一-、二-和三-甘油酯；以及

3)亲水性表面活性剂。

本说明书和所附权利要求中用的术语“药物组合物”理解为有明确定义的组合物，其各个组分或成分本身是药学上可接受的，例如预测口服的情况则各个组分或成分适于口服或口服可接受。

本发明所应用的环孢菌素是那些任何本技术领域公知和介绍过的具有药物用途的环孢菌素，如免疫抑制剂、抗寄生物剂和多次耐药性逆转药剂，特别是Cyclosporin A(以下也称作Ciclosporin)、Cyclosporin G、〔O-(2一羟乙基)-(D)Ser〕⁸-Ciclosporin和〔3′-去羟基-3′-酮基-MeBmt〕¹-〔Val〕²-Ciclosporin。

本发明组合物中的组分(2)最好包括C₁₂-C₂₀脂肪酸一-、二-和三-甘油酯、尤其是C_16-18脂肪酸一-、二-和三-甘油酯的混合物。所述混合的一-、二-和三-甘油酯的脂肪酸组分可包括饱和的和不饱和的脂肪酸残基。但优选这类脂肪酸组分主要由不饱和脂肪酸残基、尤其是C₁₈不饱和脂肪酸残基(例如亚麻酸、亚油酸和油酸残基构成。合适的组分(2)包括至少60％、优选至少75％、更优选85％或以上(按重量计)的C₁₈不饱和脂肪酸(例如亚油酸、亚麻酸和油酸)一-、二-和三-甘油酯。它们适宜包括20％以下、例如约15％或10％(重量)或以下的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)一-、二-和三-甘油酯。

本发明组合物的组分(2)优选主要由一-和二-甘油酯构成，例如包括至少50％、优选至少70％(如75％，80％，85％重量)或以上的一-和二-甘油酯(以组分2的总重计)。

本发明组合物的组分(2)适宜包括约25-约50％、优选约30-约40％(如35-40％)一-甘油酯(以组分(2)的总重计)。

本发明组合物中的组分(2)适宜包括约30-约60％、优选约40-约55％(如约48-50％)二-甘油酯(以组分(2)的总重计)。

本发明组合物的组分(2)适宜包括至少5％(例如约7.5-约15％，如9-12％)重量的三甘油酯。