[发明专利]多元有机酸络合铋锌及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及胃药，更具体地说是涉及一种多元有机酸络合铋锌以及含多元有机酸络合铋锌的药用组合物制剂及其制备方法和用途。这类药用组合物可制成各种剂型，用于治疗胃肠道疾病，特别是十二指肠溃疡。

胃病与胃幽门弯曲杆菌（campylobactor pylori）密切相关，这类菌是导致胃病复发的主要因素。沿用的西米替丁（cimitidine）、雷尼替丁（ranitidine）等H₂受体阻断剂只能抑制胃酸分泌而不能杀灭CP菌。近年来，国际上采用胶体铋剂治疗胃肠道疾病，所述铋剂能杀灭CP菌，且具有刺激内源性前列腺素合成;抑制白三烯生物合成;抑制胃蛋白酶分泌及其活性;刺激胃粘液的产生，刺激碳酸氢盐分泌;诱导溃疡基底未分化细胞的生长;与受损粘膜表面的蛋白质成分结合成溃疡面的保护层;在溃疡部位与”表皮生长因子”结合等多种作用。所述胶体铋能选择性复盖在溃疡表面，对胃具有弥散屏障作用，保护溃疡部位，促进愈合。由此可见，铋剂能降低胃病复发率，其疗效显然优于H₂受体阻断剂。但是十二指肠溃疡患者在夜间胃酸分沁过高，致使铋剂对胃酸的弥散屏障作用不能持久，防碍溃疡愈合，因而铋剂对十二指肠溃疡的疗效较差。据报导，铋剂与H₂受体阻断剂联合应用有助于十二指肠溃疡的治疗[《临床内科杂志》1985，2（1），40-41];欧洲专利申请367484号公开了枸橼酸铋与H₂受体阻断剂形成可溶性络合盐，临床表明可大大提高对十二指肠溃疡的疗效。但是，口服胶体铋剂需4～8周，疗程较长，几乎100%患者均发生舌苔变黑的副作用，因而难以使患者接受治疗。就胃病的临床表现而言，患者的血清锌水平低于正常人，而锌离子参与体内多种酶的活性，促进人体伤口愈合，抑制胃酸分泌，提高胃粘膜肥大细胞的稳定性，加速溃疡愈合，刺激胃粘液分泌，因此锌剂的临床疗效高于西米替丁，故必须对胃病患者补充锌。但是，单一锌剂不能杀灭CP菌，胃病复发率比铋剂高，且一般需要服用4～8周，疗程较长。

本发明旨在克服铋剂与锌剂均存在疗程长：铋剂引起舌苔变黑，对十二指肠溃疡疗效较低;锌剂不能杀灭CP菌等的缺点，提供一种同时具有胶体铋和锌的作用，以加快溃疡愈合速度、提高愈合率，缩短胃病患者的治疗周期，降低胃病复发率，提高疗效的新的胃药多元有机酸络合铋锌制剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：本发明提供一种多元有机酸络合铋锌，它是由多元有机酸、铋、锌、羟基及一价阳离子或碱性氨基酸组成的水溶性络合物，其中，多元有机酸选自枸橼酸或酒石酸;一价阳离子选自Na⁺、K⁺或NH^{+₄，碱性氨基酸选自赖氨酸或精氨酸。所述络合物的重量百分比组成为：}

多元有机酸  20～80%

铋  10～60%

锌  3～20%

一价阳离子或碱性氨基酸  1～30%

羟基  1～20%

其中铋与锌的最佳克分子比为1∶1。

本发明的优选络合物是枸橼酸络合铋锌。

本发明还提供含有多元有机酸络合铋锌与一种以上药学上可接受辅料的药用组合物，该组合物可制成多种剂型，例如片剂、颗粒剂、溶液剂或胃溶性泡腾胶囊剂。

本发明还包括将多元有机酸络合铋锌及其药用组合物制剂用于治疗胃肠道疾病，特别是十二指肠溃疡。

用作胃药的多元有机酸络合铋锌及其药用组合物，可按常规途径给药，成人患者一天4次，单元剂量含铋最大值为240mg、含锌最大值为80mg，其最佳值为铋120mg、锌40mg。

本发明的枸橼酸络合铋锌的药理作用测定如下所述：

（1）枸橼酸络合铋锌对盐酸所致大鼠溃疡的作用

取SD大鼠60只，体重180-220g，雄雌各半，实验前禁食不禁水24小时，按体重随机分为6组，每组10只，第1组为阴性对照组，每只给蒸馏水2ml，第2、3、4组给100、200、400mg/kg的枸橼酸络合铋锌，第5组给枸橼酸铋钾300mg/kg，第6组给ZnSO₄80mg/kg，给药2小时后，每组均给0.6N HCL 1mL，给HCL1小时后，乙醚麻醉，处死动物，取胃在3%甲醛中固定30分钟，实体显微镜下观察，以溃疡长度的总和为溃疡指数，结果进行t检验，

见表1

表1  枸橼酸络合铋锌对0.6N  HCL所致大鼠溃疡的作用

药品  剂量  体重(g)  动物  溃疡发  溃疡指数(mm)  抑制率