[发明专利]掩蔽了味道的药物组合物

说明书

本发明涉及适用于口服的掩蔽了味道的药物组合物，其制备方法及其作为药物的用途。

本发明的新的药物制剂使得口服带有非常令人生厌的器官感觉特性如甚至在液态下也很苦的药理学活性物质成为可能。

特别是对老人和吞咽困难的患者来说，服用大片药片相当困难；而且，大片药片也不宜于儿童。

固体药剂如包衣片剂的确具有优点，也就是患者对活性成分所具有的可能生厌的固有味道无感觉；但它们也有不利的一面，那就是掩蔽味道的包衣如不破损，则片剂不具有可分性。

但是，在老年病科和儿科，单独剂量的活性成分经常是绝对必要的，而且要通过提供经常变化的可计量的颗粒或液体制剂得到保证。因此，本发明的目标是由迄今为止公知的配方(如自EP-A-230,811)所不能达到的。

所以，需要提供适用口服带有令人不悦的味道的活性成分的单独可计量的药物剂型，以粉末或颗粒形式给药的直接给药也是有利的。

制备液体药剂，例如把药片捣碎并溶于水中的方法要是没有特殊的掩蔽味道的措施的话是不可能的，因为许多抗菌活性成分味道极坏且长时间持续苦味。由于味道极其令人生厌，因此会影响患者的顺应性。活性成份的溶液和悬浮液纯粹的香味往往不够，即使所用的调味剂专门是为了掩蔽某几类味道也是如此。

味道特别不好的活性成分从抗菌剂组来看有促旋酶抑制剂，特别是那些萘啶酮-和喹诺酮-羧酸类，尤其是环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)、降氟氯青霉素、奥氟氯青霉素和安新青霉素。

除了完全掩蔽味之外，还无条件地要求许多活性成分要释放迅速和完全，以确保与片剂等同的生物利用率。这成问题，因为对于许多活性成分在小肠上段中存在吸收窗，而且在肠道下段中的吸收率大大降低(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，Br.J.clin，Pharmac，30，35(1990))，在老人中，朝胃酸介质过少的方向还常常出现胃的pH偏差，要预以重视。这意味着即使在弱酸介质中，例如pH4.5，也要确保活性成份迅速溶解。

通过按照本发明的活性成分的微胶囊包封，可以实现在掩蔽味道的同时获得活性成份迅速和完全的生物利用率这一目的。

微胶囊包封本身是一项很广泛的技术，不仅仅用于医药界(P.B.Deasy；微胶囊包封和有关的药物方法，M.Dekker Inc.，N.Y.&Basel，1984)。

在药物领域，如果需要活性成份缓释，则经常采用微胶囊包封。用此方法制得的微胶囊例如可以肌内给药；可生物降解的聚合物能控制活性物释放数天到数星期和数月。对于待口服的产物，用不溶于水的包衣进行微胶囊包封也是一种经常采用的缓释活性成分而且掩蔽味道的方法。众所周知，嵌入蜡模会掩蔽味道。由EP-A-273,890已知一种掩蔽苦味药物的味道的方法，即把药物加到以加洛巴蜡、蜂蜡和乙基纤维素或其混合物为基础的微胶囊中。但是，用所述方法嵌入例如环丙氟哌酸

或环丙氟哌酸素盐不会达到所需的速释活性成分。这类微胶囊包封不能用于要求保护的药物的所需口服液制剂(图1)。

EP-A-830,531公开了使用烃或与烃有关的物质对活性成分微胶囊包封，其目的是控制释放，掩蔽味道和稳定活性成分。采用这样的系统也不能实现速释。GB-A2,122,490介绍了这类系统。活性物质发生延释。

由DE-A-3,815,562已知一种掩蔽药物味道的方法，该方法是基于制备三层药物包衣，该包衣是由脂肪或脂肪和聚合物组成。

另外一种掩蔽坏味道的药物的方法已由DE-A-3,816,464所公知，该方法同样是以使用类脂为基础。美国专利4,764,375也介绍了一种掩蔽味道的方法，该方法基于将活性成分埋入类脂混合物中。

EP-378,137公开了水可分散的药物制剂，这类制剂使口服液态的具有口感不适特性的活性成分成为可能。先将活性成分涂到小糖球上，然后再在上面包衣。所提到的药物是剂量相当低的物质，如溴化频那氯、灭吐灵和舒喘灵。所用的聚合物是不溶于水的物质，如紫胶和乙基纤维素；它们与pH5以下可溶的物质结合。所提到的例子是Eudragit E12.5(Rohm，Darmstadt)。这种活性成分在pH1.2的人造胃液中应该是速释。但对于酸性不足的胃介质，例如pH4.5和高剂量的活性成分，这种配方不合适。