[发明专利]脂质体炎痛喜康制剂

说明书

本发明涉及包含炎痛喜康、磷脂、供炎痛喜康和所述磷脂用的溶剂体系、水和常规辅助配制剂的局部用脂质体制剂及其制备方法。

JP-61/172，833公开了包含非甾族抗炎药如消火痛和炎痛喜康与磷脂的制剂。但是，所述组合物不是由脂质体构成的。EP-0，249，561和EP-0，260，241公开了供包括炎痛喜康在内的活性成分全身给药的特殊的脂质体制剂。EP-0，253，619描述了一种常规的制备含有包封的活性成分的单一双层脂质体的制备方法。

炎痛喜康是一种止痛、抗炎和解热的药物，它微溶于水和/或醇介质中。该性质极大地妨碍了有效的局部用炎痛喜康制剂的形成。为了将足够量的活性成分输送到所治疗区域，经典的局部用制剂通常含有相当大量的几乎全部分散的炎痛喜康。通过使用一种专门设计的有机溶剂体系现已解决了该问题。

本发明脂质体炎痛喜康制剂迅速地并深深地渗透到上皮组织中，表现出优良的活性组分在其中的保留性。虽然本发明制剂中炎痛喜康的浓度通常比其中分散有炎痛喜康的经典的乳油制剂中炎痛喜康的浓度低得多，但其效力与所述的经典乳油制剂相似。本发明的制剂稳定，特别是没有微溶活性组分炎痛喜康发生结晶的缺点。

本发明提供了包含炎痛喜康、磷脂、供炎痛喜康和所述磷脂用的溶剂体系、水和常规的辅助配制剂的局部用脂质体制剂，其特征在于所述组合物包含二甲基异山梨糖醇酐（dimethylisosorbide）和四甘醇作为溶剂体系。所述溶剂体系在局部用脂质体制剂中的应用是新的。

本发明组合物优选为单一双层脂质体形式，特别是大小为100-1000nm，更特别是100-500nm的脂质体形式。一般来说，脂质体制剂的稳定性随单一双层脂质体的大小减小而增强。单一双层脂质体亦称作单片囊，由合适的双亲和性分子如磷脂的单一双层构成，双亲和性分子包封水相，被水相相互分离。

下文中，本发明组合物中各组分的量以基于制剂的总重量的重量百分比表示。相似地，比率为重量比率。

合适的用于本发明组合物中的磷脂有，例如，磷脂酰胆碱、乙醇胺和丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和脑苷脂类，特别是那些可与炎痛喜康一起溶于无毒的、可药用的有机溶剂中的磷脂。优选的磷脂有，例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等，以及它们的混合物，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂。磷脂在本发明组合物中的用量可为大约10%至大约30%，优选大约15%至大约25%，尤其是大约20%。

有利地，可以使用亲脂性添加剂来选择性地改进脂质体的特性。这样的添加剂的实例包括，例如，硬脂胺（stearylamine）、磷脂酸，生育酚、胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯和羊毛脂提取物;优选的亲脂性添加剂是胆固醇。亲脂性添加剂的用量可是0.5-8%，优选1.5-4%，特别是大约2%。通常，亲脂性添加剂的量与磷脂的量的比率范围为大约1∶8至大约1∶12，特别是大约1∶10。

所述的磷脂、亲脂性添加剂和活性组分炎痛喜康与可溶解所述诸组分的无毒的可药用的有机溶剂体系结合使用。用于本发明制剂中的有机溶剂体系极其重要。所述溶剂体系不仅必须完全溶解活性组分炎痛喜康，而且也必须能形成稳定的单一双层脂质体。所述溶剂体系包含大约8%至大约30%、特别是大约12%至大约20%、最好是大约15%的二甲基异山梨糖醇酐和四甘醇（糖糠醛（glycofurol）、四氢糖醇聚乙二醇醚）。在所述溶剂体系中，二甲基异山梨糖醇酐的量与四甘醇的量的比率范围可以为大约2∶1至大约1∶3，特别是大约1∶1至大约1∶2.5，最好是大约1∶2。这样，在最终组合物中四甘醇量可在5-20%之间变化，特别是5-15%，最好是大约10%。在最终组合物中二甲基异山梨糖醇酐的量可为3-10%，特别是3-7%，最好是大约5%。

下文中所用的术语“有机组分”是指包括所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。

将活性组分炎痛喜康溶解于有机组分中。使用微粉化形式的活性组分以促进溶解可能是有利的。最终制剂中活性组分的量为0.1-0.6%，特别是0.4-0.5%，最好是大约0.5%。此外，也可以向有机组分中加入其他组分如抗氧化剂。其他组分的实例包括生育酚、丁化羟基茴香醚、丁化羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸脂、抗坏血酸油酸酯等。