[发明专利]取代的苯乙酰胺

说明书

本发明涉及取代的苯乙酰胺，其制备方法及其在药物中的用途，特别是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。

已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽Ⅱ。在使血压升高的意义上血管紧张肽Ⅱ的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na⁺潴留、肾上腺中醛甾酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。

此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态（如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全）下生长速度加快并能繁殖。

除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系（RAS）的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶（ACE）的活性，以及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。

此外，具有AII拮抗作用的杂环化合物被公开在EP  407，102;EP  399，731;EP  399，732和EP  324，347中。

本发明涉及通式（Ⅰ）的取代的苯乙酰胺及其盐

其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，

B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，

D代表下式基团：-CH₂OR³、-CO-R⁴、-CO-NR⁵R⁶、

其中，R³代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，

R⁴代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，

R⁵和R⁶相同或不同，代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，

或者

R⁵具有上述定义，而

R⁶代表式-SO₂R¹²基团，

其中

R¹²代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，

a和b相同或不同，代表数字0、1或2，

R⁷代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、或羟基保护基，

R⁸和R¹⁰相同或不同，代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、苯基或噻吩基，

R⁹和R¹¹相同或不同，代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，

E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基或羧基，

L代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被具有3至8个碳原子的环烷基或被苯基任意取代，

或代表具有3至12个碳原子的环烷基，该环烷基被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代，

R¹代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，

R²代表具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，或通过苯基键接的苯并稠合杂环，但四唑基除外，该杂环被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基选自硝基、氰基、卤素、羟基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基和苄氧羰基，或代表下式的基团：

其中

R¹³代表被任意取代至多三次的苯基，取代基为相同或不同的选自卤素、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，

c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2、3或4，

R¹⁴代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH₂，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，

R¹⁵代表具有3至8个碳原子的环烷基或苯并[b]二氧戊环基，

R¹⁷和R¹⁸一起形成具有3至8个碳原子的饱和碳环，