[发明专利]浆果赤霉素III的衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及式I的新紫杉素(Taxans)，其制备方法和药物用途。

在通式I中，R₁独自出现时为氢；R₁₄独自出现时为氢，三(低级烷基)甲硅烷基，或2-9碳的链烷酰基，该链烷酰基未被取代或被卤素一、二或三取代，或被苯基单取代，其中苯基可未被取代或被卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基一、二或三取代；或

R₁和R₁₄一起为羰基或低级亚烷基，其可未被或被苯基取代；

R₇和R₁₀分别为氢，三(低级烷基)甲硅烷基或含2-9碳的链烷酰基，该链烷酰基未被取代或被卤素一、二或三取代，或被苯基单取代，其中苯基可未被取代或被卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基一，二或三取代；和

R₁₃是氢，三烷基甲硅烷基、-COCHOCH(C₆H₅)-NHCOC₆H₅，-COCHOHCO(C₆H₅)NHCOOC(CH₃)₃，含2-9碳的链烷酰基，该链烷酰基可未被取代或被卤素一、二或三取代，或被苯基单取代，其中苯基未被取代或被卤素、低级烷氧基、卤代烷氧基一、二或三取代；

Ac为乙酰基，

低级烷基定义为含1-8碳的支链或直链单键饱和烃基。这类烷基的代表物是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等等。

低级烷氧基定义为低级烷基通过醚氧链与分子的其他部分相连。这类烷氧基的代表是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基等等。

低级亚烷基定义为含1-8碳的支链或直链二价饱和烃基。这类亚烷基的代表物是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等等。

代表性的低级卤代烷氧基是二氟甲氧基、三氟甲氧基。

式I化合物，其中R₁＝R₇＝R₁₀＝R₁₃＝R₁₄＝氢(1a)是一种新紫杉素，它可从天然植物原料紫杉属，特别是喜玛拉雅紫杉的气生部分中分离出来。这种紫杉广泛分布于亚洲，特别是喜玛拉雅山脉的峭壁上。通过核磁共振谱(¹氢和¹³碳-核磁共振谱)和x线衍射分析、结构Ia是一种新型紫杉素。与已知用于合成抗肿瘤剂紫杉酚和taxoter的化合物(10-去乙酰浆果赤霉素III)相比，这种新的紫杉素在14β位上多一个羟基，这个羟基的出现使该分子较10-去乙酰浆果赤霉素有更大的亲水性，有利于这种双萜核抗肿瘤剂在灌注给药的应用。

新紫杉素Ia可用两种不同的方法从植物原料、特别是针状物中分离出来。

事实上，可用与水混溶或不混溶的溶剂萃取植物原料。第一种方法(方法A)：非对质子惰性溶剂如甲醇或乙醇，可单独使用或与水混用，极性对质子惰性溶剂介质如丙酮，也可单独使用或与水混用。室温下，Ia用这些溶剂从植物原料中萃取出来。得到的萃取物浓缩直到去除有机溶剂，滤去形成的不溶物，然后用不混溶于水的溶剂处理，如乙酸乙酯或氯化溶剂，优选二氯甲烷。含Ia的有机萃取物被蒸发至干，得到的剩余物通过柱层析被提纯。如果使用不混溶的溶剂(方法B)，可使用芳香烃，如苯、甲苯或氯化溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷。在这种方法中，植物原料的萃取可在室温或被选溶剂的回流温度下进行。

得到的萃取物被浓缩，并用醇水混合物，如30％的甲醇水溶液从极性杂质中提纯，然后蒸干。

得到与方法A相似的剩余物须经柱层析进一步提纯。

通过这两种方法，植物原料的两种不同萃取物得到的剩余物通过柱层析提纯，洗脱可用溶剂混合液如环己烷-丙酮，二氯甲烷-乙酸乙酯或二氯甲烷-甲醇，并调节这些混合物的比例以分离出最大量的Ia。根据起始植物原料的质量，Ia的产量可达0.1至0.01％。收集含Ia的层析组分，然后蒸干，剩余物从甲醇、乙酰乙酯、丙酮或乙腈中结晶，得到纯Ia。

化合物I可通过已知方法由Ia制备。