[发明专利]氯地米松气雾剂

说明书

本发明涉及包含氯地米松酯药物组合物的改进或包含该酯的药物组合物。具体地讲，本发明涉及通过吸入二丙酸氯地米松进行给药的新的气雾剂制剂。

二丙酸氯地米松是17α，21-二丙酸9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮，并可用式(I)表示。

已知式(I)的皮质甾醇类具有局部抗炎活性，在英国专利第1047519号中，描述并要求了此化合物。业已发现治疗气喘病时，以由常规微粉法制得的干粉剂或含有小粒状此药物的气雾剂的形式给予该化合物是有效的。然而，由于含有无水二丙酸氯地米松的常规制剂在贮存时形成溶剂化物，已知其粒度会增大到不能透过支气管系统的程度。

业已提出了许多可能解决此问题的技术方案，在含二丙酸氯地米松的干粉组合物中，已建议使用一水合物形式的二丙酸氯地米松来克服此问题(参见GB2107715)；在气雾剂中，已建议使用微粉化的二丙酸氯地米松的溶剂化物，如氯氟烃的溶剂化物(参见GB1429184)；使用乙酸乙酯溶剂化物(DE-3018550)，C_5-8的烷烃溶剂化物(EP-0039369)，二异丙醚溶剂化物(EP-0172672)和C_1-5醇溶剂化物(WO 86/03750)。GB 2076422公开了与低温步骤(5至-40℃)结合制备氯氟烃气雾剂的方法，也声称抑制晶体生长。

已知在常规气雾剂中，水的存在会带来许多潜在的问题，而且，这些制剂维持基本无水是可以接受的，然而，在制备和贮存这类制剂期间，要严格地排除空气中的湿气以令人满意地得到含所说药物的气雾剂必然会使制备的难度增加，最终产品的总成本必然会提高。

现在我们已经发现含二丙酸氯地米松和水的新颖的气雾剂制剂出乎意料地稳定。

根据本发现的一个目的，我们提供了包含下述成分的气雾剂制剂：

(a)二丙酸氯地米松一水合物，所说一水合物粒度基本上均小于20μm；

(b)除存在于所说一水合物晶体中的水外，占制剂重量至少0.015％的水，和

(c)一种氟烃或含氢氯氟烃喷射剂。

可采用本领域中的已知方法制备二丙酸氯地米松一水合物，如在GB 2107715中公开的。可用常规方法来粉碎得一水合物晶体粒度，如用微粉化技术，其粒度应满足这样的要求，即用气雾剂制剂给药时，应能使所有的药物基本上全部吸入肺，理想的粒度在1-10μm范围，如1-5μm。

最终气雾剂以制剂总重量计算，一般含二丙酸氯地米松一水合物0.005-10％，优选0.005-5％，最优选0.01-1.0％。

根据本发明的气雾剂制剂至少含有占制剂重量0.015％(重量)(如0.015-0.1％)的水(存在于二丙酸氯地米松晶体的水除外)，优选至少0.02％，如0.025％(重量)或更多。令人惊奇地发现由微粉化的二丙酸氯地米松一水合物和氟烃或含氢氯氟烃喷射剂制得的基本无水的[如小于0.005％(重量)的水]气雾剂制剂贮存时呈现出晶体生长的情形且是不能接受的。根据本发明的优选制剂除存在于二丙酸氯地米一水合物晶体内的水外，还至少含占制剂重量0.026％(重量)的水，如0.026-0.08％。

然而，正如本领域的技术人员所知道的那样，个别的氟烃和含氢氯氟烃喷射剂的水溶性是不相同的，并且根据本发明需要稳定该气雾剂加的最低量的水取决于所用的特定的喷射剂。因此，如包含二丙酸氯地米松和1，1，1，2-四氟乙烷作喷射剂时的气雾剂优选的含有除所说一水合物晶体中的水外，占制剂重量至少为0.026％，例如0.03％-0.08％(重量)的水。而包括二丙酸氯地米松和以1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷作喷射剂的气雾剂含有除所说一水合物晶体中的水外，占制剂重量至少为0.015％如0.02-0.05％(重量)的水。