[发明专利]芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种通过氢化还原（α-氯-α-肟基）乙酰苯和取代的（α-氯-α-肟基）乙酰苯制备芳乙胺的方法。

取代和未取代的芳乙胺及其盐是重要的工业用化学中间体。它们用于制备药物活性化合物，且在某些情况下它们本身就是药物活性物。例如苯乙胺和对-羟基苯乙胺（酪胺）有拟交感（释放肾上腺素）作用。酪胺也是麻醉剂的一个成份，可用作制备其它药物活性化合物或组合物的中间体或代用品。酪胺盐酸盐是用于制备降脂苯酰，一种抗胆甾醇剂的重要的药用中间体。羟基酪胺（3-羟酪胺）是重要的药物神经抑制传递。它是Dopnstat和盐酸多巴胺中的活性成份，也是自然界存在的降肾上腺素的直接母体的代表。

因为芳乙胺及其盐的重要性，关于它们的合成是众所周知的，其中有：U.S.Patents  1，995，709;2，567，906;2，505，645;2，784，228;and  3，966，813;Journal  of  Medicinal  Chemistry，vol.25，p.1442（1982）;J.Chem.Society，Vol.95，p.1127（1909）;J.Amer.Chem.Society，Vol.55，p.3389（1933），and  Hakko  Koqaku  Kaishi，Vol.55（2），pp.68-74（1977）.

U.S.Patent  No.5，041，669（转让给Hoechest  Celanese公司）描述了由芳甲基酮合成芳乙胺的方法。该酮首先被转化成芳基-α-肟烷基酮，然后氢化成芳乙胺。

待审批的U.S.Patent  Applicatior  No.07/630，127（于1990年12月19日递交）描述了在含水反应介质中通过芳基α-肟烷基酮的氢化还原合成芳乙胺盐酸盐的方法。

人们对改进的、低成本地制备芳乙胺的方法，最好从易得的原料或可方便且经济制得的原料如（α-氯-α-肟基）乙酰苯制备芳乙胺的方法仍频感兴趣。（α-卤-α-肟基）乙酰苯的合成是已知的。例如U.S.Patent  Applicatior  Serial  NO.07/801，999（1991年12月3日递交）描述了4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯（N，4-二羟基-α-氧代苯-乙酰亚胺氯）。类似4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯的化合物用氢化铝锂还原（按H.Brachwitz，Zeitschrift  fur  chemie，Vol.14（7），268（1974））生产芳基氨基乙醇盐酸盐是已知。

本发明包括一种由（α-氯-α-肟基）乙酰苯选择性地制备芳乙胺及其盐的方法，该方法包括下列步骤：

（a）提供下式所示的化合物：

式中x是选自F，Cl，Br或I的卤化物;Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自：氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基苯基，苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C₁-C₈烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C₁-C₈烷基或C₁-C₈烷氧基或两者取代;

（b）在第一氢化步骤中用氢气在基本无水条件下，在基本无水的质子溶剂和在惰性载体上的过渡金属催化剂存在下部分氢化步骤（a）所述的化合物以制备第一反应混合物;

（c）加水到所述的第一反应混合物;和

（d）在第二氢化步骤中在水中对步骤（b）的反应混合物进一步进行氢化以制备芳乙胺盐，其中所述的步骤中至少有一个步骤是在无机酸存在下进行的，和任选

（e）碱化该盐以得游离碱芳乙胺。

作一说明，当x是Cl和Ar是4-羟苯基时，原料化合物是4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯（式2，参见下文）和产品是酪胺盐酸盐。

步骤（a）到（d）的反应可在一个容器中进行，无须分离中间体。因为转化胺盐成游离胺的方法（步骤（e））是已知的，本发明提供一条制备芳乙胺的简化途径。

本发明在第一实施方案中提供一种选择性转化（α-卤-α-肟基）乙酰苯成芳乙胺（经过胺盐）的方法，如方案1所示：

Ar - CH₂- CH₂- NH₂- HY→

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