[发明专利]抗寄生虫药剂

说明书

本发明涉及的是抗寄生虫药剂，特别是与阿凡曼（奥佛麦）菌素（Avermectin）和米尔倍（米柏）霉素（milbemycin）有关的但在3位上有氰取代基和在5位上无取代基的化合物。

阿凡曼菌素是一组与以前的作为C-076化合物有关的广谱抗寄生虫药剂。它们在含水营养介质中通过将某种微生物菌株（链霉菌（Streptomyces    avermitilis）发酵制备。经发酵得到的这些化合物的制备和结构在英国专利说明书1573955中被描述。米尔倍霉素结构上与在13位上无糖基的大环内酯抗生素有关。它们可以通过发酵制备，例如在英国专利说明书1390336和欧洲专利说明书0170006中所描述的。

除了这些发酵衍生产物外，大量的出版物描述了由这些产物半合成而衍生的化合物，它们之中的许多化合物具有有用的抗寄生虫药的性质。它们的某些化学性质在Macrolide    Antibiotics，Omura    S.，Ed.，Academic    Press，New    York（1984）和Davies，H.G.和Green，R.H.，Natural    Product    Reports（1986），3，87-121和Chem.Soc.Rev.（1991），20，211-269和271-239中被评述。

与原先的C-076阿凡曼菌素有关的化合物也已经通过产生阿凡曼菌素的微生物发酵制备。例如欧洲专利说明书0214731和0317148中描述的通过在某些酸存在下在发酵介质中发酵制备与C-076阿凡曼菌素有关的但在25位上有不同取代基的化合物。

其他提到的在阿凡曼菌素或米尔倍霉素环的各个位置上的取代基的各种结合的出版物是EP-A-317148、340932、355541、350187、410165、259779和254583;DE-A-2329486和GB-A-2166436。

阿凡曼菌素和米尔倍霉素和它们的衍生物具有下面的结构：

其中断开的线表示一任意的键，当该键存在时没有R¹和R⁴，R¹、R³、R⁴和R¹²分别是H、OH、卤素、氧代、肟基或有机基团，R²和R⁷是有机基团，R⁶是H或有机基团。

这些化合物包括阿凡曼菌素本身和它们的取代衍生物，其中R³是4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖基氧基基团，在4″位上可以任意被取代;阿凡曼菌素单糖和它们的衍生物，其中R³是α-L-齐墩果糖基氧基，在4′位上可以任意被取代;阿凡曼菌素糖苷配基和它们的衍生物，其中R³是OH或除了齐墩果糖基之外的取代基取代该基团;及米尔倍霉素和它们的衍生物，其中R³是H。

迄今为止，所有已知的阿凡曼菌素和结构上相关的米尔倍霉素及其衍生物在3位上没有取代基并且C₃-C₄是双键的，也没有报道过任何能够制备这种化合物的方法。

现已发现，在3位上有氰基和在5位上没有取代基的阿凡曼菌素和米尔倍霉素衍生物可以制备，并且某些这种化合物具有显著的抗寄生虫药的性质。

本发明的一个方面是提供了在分子的3位上有氰基，3-4位置之间是双键和在5位上没有取代基的阿凡曼菌素和米尔倍霉素衍生物。

本发明的化合物如式（Ⅰ）：

其中断开线表示一任意键，当该键存在时没有R¹和R⁴，R¹、R³、R⁴分别为H、OH、卤素、氧代、肟基、或有机基团，R²和R⁷是有机基团和R⁶是H或有机基团。