[发明专利]哌啶衍生物、其制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种新方法和某些新中间体。

美国专利4,007,196描述了一类具有抗抑郁活性的化合物。在此专利中所述的一个特别的化合物是paroxetine，它具有抗抑郁活性。

该化合物在一些国家已被批准为人用，并且以抗抑郁药出售。

制备paroxetine的所有已述方法包括化学反应，例如美国专利4902801中所述的化学反应。显而易见paroxetine实际上是(一)异构体(如上所示)，制备paroxetine的所有化学方法包括化学拆分步骤，它浪费底物和反应试剂，并且必须使用昂贵的拆分试剂，因此它是一个必须进行的相当昂贵的反应。

本发明包括使用酶拆分步骤，其减少或克服了纯化学拆分步骤所产生的一些问题。

因此，本发明提供了使用羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(+)和(-)异构体的混合物的方法：其中R是C_1-6烷基；

(i)生成式(IIIA)化合物，然后从余下的式(II)的(-)异构体中分离出所得的式(IIIA)化合物；或

(ii)生成式(IIIB)化合物：然后从余下的式(II)的(+)异构体中分离出所得的式(IIIB)化合物。

显然选择羧基酯酶将决定哪种式(II)异构体水解成相应的酸，它可通过例行试验来确定。

优选方法分支(i)。

当使用方法分支(i)时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式(II)化合物的外消旋混合物后，式(II)的(-)异构体与(+)异构体之比，它大于60％，优选地为大于70％，较优选地为大于80％，最优选地为大于85％。

当使用方法分支(ii)时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式(II)化合物的外消旋混合物后，式(II)的(+)异构体与(-)异构体之比，它大于60％，优选地为大于70％，较优选地为大于80％，最优选地为大于85％。

该方法适宜将(±)未拆分的式(II)化合物溶于合适的溶剂如含水的/有机溶剂混合物中，然后加入羧基酯酶，搅拌所得混合物直至反应完成。

进行反应的合适的温度为0-50℃，较合适地为10-40℃，更合适地为25-35℃，最合适地为30℃。

合适的含水/有机溶剂混合物包括缓冲的含水溶剂，如与DMSO混合的三羟甲氨基甲烷缓冲液。

进行反应所需的合适的PH值为PH4至8，较合适为PH5至7，优选PH5.5。

对于可变的R，合适的等同物包括甲基和乙基。优选R是乙基。

术语羧基酯酶是指国际上公认的列于EC3.1.1组的那些酶。

合适的羧基酯酶包括猪肝酯酶和牛肝酯酶，它们均可从市场上购买到，或者用文献中所得方法分别从猪肝或牛肝中提取。

显然由微生物生产的羧基酯酶也适用于本发明。

在方法分支(i)中，羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(+)形式，余下的式(II)化合物的(-)形式通过常规方法分离，例如用不含水的可混溶溶剂如乙酸乙酯溶剂萃取式(II)化合物，所得的(-)式(II)化合物可用常规方法如沉淀进行分离。

本发明还涉及接着将上述制备的(-)式(II)化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化合物如盐酸盐半水合物的方法，例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723中所列方法。

在方法分支(ii)中，羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(-)形式生成式(IIIB)化合物，余下的式(II)化合物的(+)形式可用上述方法从式(IIIA)化合物中分离出来。

式(IIIB)化合物可用常规酯化方法首先转化为(-)式(II)化合物，然后转化为paroxetine。例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723所述方法，将该酯转化为parox-etine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。

另外，使用常用的还原剂如氢化铝锂，将羧酸基团还原成羟甲基并且还原哌啶环上的两个酮基，从而使式(IIIB)化合物直接转化为paroxetine。接着例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723所述方法，将所得的哌啶甲醇化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。