[发明专利]N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物衍生物

说明书

本发明涉及新的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物衍生物，更具体地讲，本发明涉及下式（Ⅰ）所示的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物衍生物及其盐：

式中R表示从C_3-7糖羧酸除去COOH后得到的残基，并且该残基中存在的羟基可适当地被羟基保护基保护。

已经知道，下式（A）所示的秋水仙碱对癌细胞、痛风等具有药理作用（E.E.Van  Tamelen，T.A.Spencer，Jr.，D.S.Allen，Jr.和R.L.Orvis，Tetrahedron，14，8（1961）]。

但是，秋水仙碱具有强毒性，在后来发现的demecolchicine[去乙酰基-N-甲基秋水仙碱;Chem.Engng.News.37，Nos.41和67（1959）]出现后已完全弃之不用。

本发明人研究了仅具有低毒性和更优良制癌作用的秋水仙碱衍生物，首先发现了下式（B）所示的脱乙酰基秋水仙碱衍生物显示出强的抑制癌细胞增殖的作用，并提出了那些化合物（参考EP-A-493，064）。

另一方面，也已经知道，下式（C）所示的秋水仙裂碱氨化物对癌细胞具有药理作用[Journal  of  the  National  Cancer  Institute，13，731-739（1952）]。

本发明人广泛地研究了具有更低毒性和更优良的制癌作用的秋水仙碱衍生物和它们相关的化合物，结果发现，上式（Ⅰ）所示的、通过在上式（B）化合物的10位用甲氨基取代甲氧基得到的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物衍生物也具有降低的毒性并显示出强的抑制癌细胞增殖的作用，预期可用作制癌剂，从而完成了本发明。

在上式（Ⅰ）中R所代表的“从C_3-7糖羧酸除去COOH后得到的残基”的实例有从C_3-7单糖羧酸如甘油酸、核糖羧酸、葡糖醛酸、葡糖酸和葡庚糖酸除去羧基得到的一价残基（下文称为糖残基），具体实例如下：

存在在如此所述的糖残基中的多个羟基中的至少的一部分可以适当地用羟基保护基保护。保护基的实例有酰基如C_1-10（优选C_2-6）链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和新戊酰基，以及芳酰基如苯甲酰基;以及式所示的缩醛和缩酮基，式中R₁表示氢或烷基，R₂表示C_1-6（优选C_1-4）烷基或苯基，例如，

作为优选的R，可提及的是下式所示的基团，

式中R₃和R₄各表示氢或羟基保护基（例如，上述的酰基），或者R₃和R₄结合起来表示羟基保护基（例如，上述的缩醛或缩酮）。

此外，作为式（Ⅰ）的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物的盐，可提及的有例如无机酸盐如盐酸盐和硫酸盐;以及有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、glytyllytinate、苯甲酸盐等。

本发明的上述式（Ⅰ）化合物可以，例如，通过用式（Ⅲ）所示的糖羧酸或其活性衍生物对式（Ⅱ）所示的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物进行酰胺化得到，

式中R如上所定义。

式（Ⅱ）的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物与式（Ⅲ）的糖羧酸或其活性衍生物的酰胺化反应可以用在肽化学中本身已知的酰胺化反应来进行。

例如，本发明的化合物可通过在碱存在下使式（Ⅱ）的N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物与式（Ⅲ）的糖羧酸的酰卤反应制备。上述反应通常在大约0℃和大约30℃之间进行，优选在大约0℃至大约室温之间进行，酰卤的用量无严格限制，但就每摩尔N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物而言通常使用1-1.5mol、特别是1-1.2mol的酰卤是合适的。此外，作为碱，可以用例如叔胺如三乙胺和吡啶;碱金属碳酸盐（碳酸氢盐）如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾;等等。就每摩尔N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物而言，碱的用量通常可以是1-1.5mol，优选1-1.2mol。