[发明专利]交感人类白细胞干扰素的制药用途

说明书

本发明涉及用交感人类的白细胞干扰素治疗疾病的方法，本发明还涉及适于治疗疾病的交感人类白细胞干扰素的药物制剂。

干扰素是具有抗病毒和抗增殖两种活性的胞质分裂体(eytokines)的一个亚纲。按生物化学和免疫特性区分，人类干扰素分为三类：干扰素-α(白细胞)、干扰素-β(成纤维细胞)和干扰素-γ(免疫细胞)。通过对表征这些多肽的DNA进行分离和排序，现已至少鉴定出14种具有特定的氨基酸顺序的α干扰素(分类为亚型A-H)。由于α干扰素具有抗病毒和抗肿瘤生长抑制作用，它已受到人们广泛的注意，人们已考虑把它作为可能的治疗药剂。 

美国专利4503035中描述了对从全血的血沉棕黄层部分中分离出的人类白细胞干扰素进行纯化的方法。按这个方法制备的人类白细胞干扰素含有不同的人类白细胞干扰素氨基酸顺序的混合物。当在MDBK牛细胞系上试验时，该纯化材料的特异活性为0.9×10⁸-4×10⁸单位/mg蛋白质，面当在Ag1732人类细胞系上试验时，特异活性为2×10⁶-7.6×10⁸单位/mg蛋白质。美国专利4241174中公开了用亲细胞效应抑制检验法来测定干扰素抗病毒活性的方法。用国家卫生研究所(the National Institutes of Health)提供的人类白细胞干扰素作为参考标准来校正所测得的干扰素活性。

美国专利4530901中公开了重组DNA质粒的结构(所述的质粒含有代表至少部分人类白细胞干扰素的顺序)以及在具有人类白细胞干扰素免疫或生物活性的一多肽在E.coli中的表达。

美国专利4414150，4456748和4678751中公开了包含不同亚型顺序(如A和D、A和B以及A和F)结合的杂种α干扰素基因的结构。

美国专利4695623和4897471公开了多种具有氨基酸顺序的新的人类白细胞干扰素多肽，它们具有包括在自然界出现α干扰素亚型多肽中每个位置找到的一般的或占优势的氨基酸顺序，并被称作交感人类白细胞干扰素(IFN-Con)。所公开的IFN-Con氨基酸顺序指定为IFN-Con1，IFN-Con2，cIFN-Con3。所述的专利中还公开了对基因进行编码的IFN-Con的制备方法和所述基因在E.coli的表达。

Klein等人在J.Chromatog.454，205-215(1988)中描述了在E.coli中制造IFN-con1的纯化方法，据报道，用这种方式纯化的IFN-con1在用T98G人类细胞系检验亲细胞效应抑制检验法中测量时，具有3×10⁹单位/mg蛋白质特异活性(Fish et al.J.Interferon Res.997-114(1989))。用等电聚焦法测定时可以发现，纯化的IFN-con1包括三个异构型，分别为甲硫氨酰IFN-con1，脱甲硫氨酰IFN-con1以及N末端被乙酰基阻断了的脱甲硫氨酰IFN-con1(Klein等人，Arch.Biochem.Biophys.276 531-537(1990))。

美国和一些其他国家已批准α-干扰素用于治疗多毛细胞白血病、性病湿疣，卡波济氏肉瘤(Kaposi’δSarcoma，一种AIDS病人容易感染的癌症)，以及慢性非-甲非乙肝炎。α干扰素的两种变体已被批准用于治疗用途：干扰素-α-2a，商标为Roferon-A以及干扰素α-2b，商标为INTRON-A。Roferon-A和INTRON-A的氨基酸顺序除在一个位置不同外，在其它位置与α干扰素亚型2(亚型A)的氨基酸顺序完全相同。

除了标明的指示外，α干扰素在多种其他细胞增生失调症中可以单独使用或被评价，或与化学治疗剂配合使用，所述的细胞增生失调症包括慢性骨髓白血病、多样骨髓病、表面膀胱癌，皮肤癌(基细胞癌和恶性黑素瘤)、肾细胞癌、卵巢癌、低级淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，以及神经胶质瘤。α干扰素与其他化学治疗剂结合可以有效地治疗由肺癌、结肠直肠癌和乳房癌引起的硬肿瘤(见Rosenberg等人的″Principle and Applications of Biologic Therapy″incancer；Principle and Practices of Oncology，3rd ed.，Devita等人，eds.pp.301-547(1989)，Balmer DICP，AnnPharmacother 24，761-768(1990))。