[发明专利]具有免疫调节活性的新的亲油低聚肽

说明书

本申请是1992年7月21日申请的顺序号为07/917464的申请的部分继续申请，顺序号为07/917464的申请是目前已放弃的1992年4月3日申请的顺序号为07/862694的申请的部分继续申请。

本发明涉及免疫调节低聚肽，其可调节机体的免疫系统对侵入的外来物质和微生物或恶性细胞的反应。

更确切地说，本发明是关于胞壁酰基二肽的亲油脱胞壁酰基型肽类似物和具有亲油烷基链的类似的低聚肽。

脊椎动物的免疫系统是用来保护机体免受寄生虫的侵袭。这些病原体包括非细胞病毒和细胞寄生虫，例如细菌、菌质、真菌、单细胞原生动物和多细胞原生动物。其免疫系统也使有机体防御癌细胞。

免疫系统的调节和细协调是医学治疗的目的，在医疗状态的治疗或预防中也经常被称作免疫系统的刺激或抑制。免疫系统的调节是用化学药品来实现，例如用由天然原料如糖蛋白合成的有机物、生物制剂或大分子化合物。

因此，免疫调节剂对防治传染性疾病提供了一种有效方法。这些化学药品以非特异性方式调节（刺激或抑制）免疫系统。免疫性的刺激在宿主防御癌的方面也是重要的，后一种情况是例如根据对免疫调节剂反应的肿瘤巨噬细胞的活化来进行的。免疫调节剂也可用来治疗免疫系统紊乱如关节炎引起的疾病，它们也可以用于治疗具有损伤的免疫系统的个体以提高它们的免疫反应。这类病人包括外科病人、烧伤受害者、经受放射治疗或化学治疗的病人和具有免疫紊乱如AIDS的病人。

通常，这些免疫损伤病人可能会受到病毒感染如细胞肥大病毒（CMV）、流行性感冒、带状疱疹、单纯性疱疹、呼吸合胞体病毒（RSV）和潜在肝炎的损害。免疫调节剂可用于刺激免疫系统并有助于阻止病毒的传染，免疫调节剂也可用作预防这种传染的预防剂。

免疫系统的非特异性刺激也发现可兽医应用，正如，例如，用粗的分枝杆菌细胞壁制剂来治疗马的呼吸疾病所证明的那样。

一些免疫调节剂在现有技术中是已知的。例如，弗罗因德完全辅药（Freund′s    Complete    Adjuvant）（一种杀伤的结核杆菌的油包水乳状液）是一种公知的可提高体液和细胞免疫反应的免疫调节剂。其性质已有许多资料证明，例如，J.Freund，Adv.Tuberc.Res.，7，130，1956。然而，该制剂是有毒的，以致它目前在人体中应用是被禁止的，并且它在动物中的应用也受到限制。胞壁酰二肽（MDP;N-酰基胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺）是最小的化学结构，其可以置换存在于弗罗因德辅药中的分枝杆菌细胞，而仍能保持免疫调节活性。MDP是细菌细胞壁的肽葡聚糖结构的部分，它是一种独特的刚性聚合物，该聚合物在细菌周围形成了一个网。MDP具有许多免疫活性，例如，它是巨噬细胞活化剂和B-细胞促细胞分裂剂。因此，MDP作为免疫调节剂具有显著的活性，MDP增加了对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌、真菌寄生虫、病毒和肿瘤的免疫保护机理。MDP也在兔子中产生眼色素层炎（眼内的炎症）。通过皮下应用MDP在鼠中也可产生关节炎（一种自体免疫反应），胞壁酰二肽也增加体液对许多菌苗的反应。然而，MDP象弗罗因德辅药一样是有毒的。E.lederer在Journal    of    Medicinal    Chemistry，23，819，1980中指出MDP的毒性效应包括致热性、暂时白细胞减少、血小板溶解和对内毒素致敏感作用。

多年来，为了制备高活性和低毒性的免疫调节剂已经合成和评价了许多MDP类似物。以前认为MDP分子的糖类部分对显著的免疫调节活性是必要的，然而，如果糖类部分通过加入更多的氨基酸而取代或者被可与受体分子相互作用的另一种分子本体取代，则该糖类部分可以除去。在生物系统中的这种受体将是结合小分子如MDP或这种小分子的一部分的任何大分子化合物。由于结合了小分子，大分子将经受结构变化，这将导致信号传递。

例如，一种已知的化合物十二烷酰四肽取代N-乙酰基胞壁酸糖类，在这个取代过程中除了12个碳原子链外2个附加的氨基酸被加到现有的两个碳原子上。FK156加上了两个附加氨基酸和乳酸，“TRIGLYMYC”加上了三个附加氨基酸、甘油和霉菌酸。MDP的金刚烷类似物是用抗病毒剂金刚烷胺取代糖类。

然而，当使用这些类似物时，遇到了一些问题。例如它们必须与油一起给药，以便有效的刺激免疫系统的细胞免疫组分。一些已知的MDP类似物引入了一个长烷基链以使其具有亲油性。重要的脱胞壁酰肽含有亲油部分。这些部分，例如在十二烷酰四肽、FK156和“TRIGLYMYC”中发现的那些部分是复杂的并具有不同程度的毒性。