[发明专利]作为人类免疫缺乏病毒逆转录酶抑制剂的新的喹唑啉类

说明书

本申请是1992年5月7日申请的Merck  Case  18727，USSN07/880，119的部分继续申请。

称为人类免疫缺乏病毒（HIV）的逆病毒是复合疾病的病原剂，该复合疾病包括免疫系统的逐步破坏（后天的免疫缺乏综合症;AIDS）和中心及外周神经系统的退化。这种病毒以前称作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过可产生HIV顺序的DNA样板的病毒编码的逆转录酶进行RNA染色体组的逆转录（病毒复制中必需的步骤）。已知某些化合物是逆转录酶抑制剂，并在治疗AIDS及类似疾病中是有效的药剂，如叠氮胸苷或AZT。

HIV的核苷酸顺序表明在一个开放的密码中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277（1985）]。氨基酸顺序同源性提供了pol顺序编码逆转录酶（一种核酸内切酶和HIV蛋白酶）的证据[Toh，H.等人，EMBO  J.4，1267（1985）;Power，M.D.等人，Science，231，1567（1986）：Pearl，L.H.等人，Nature  329，351（1987）]。

申请人说明了本发明化合物是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物的突出优点是其已被证明了的对抵抗性HIV逆转录酶的抑制作用。

本文公开了如其中所定义的式Ⅰ化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶（及其抵抗性变种），预防通过HIV的传染，治疗通过HIV的传染，和用于治疗AIDS和/或ARC，无论其是否与其他抗病毒剂、抗传染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合，它们可以作为化合物、药物上可接受的盐（在适当的时候）、药物组合物的组份形式使用。本文还公开了治疗AIDS的方法，预防通过HIV传染的方法及治疗通过HIV传染的方法。

本发明涉及式Ⅰ化合物、其组合物、或其药物上可接受的盐，它们可抑制HIV逆转录酶及其抗性变种，预防或治疗通过HIV的传染，治疗后天产生的免疫缺乏综合症（AIDS）。

式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐被定义如下：

其中：

X是0;

G，当存在时是卤素，硝基，或氰基;

n是0-4;

R¹是C_3-5环烷基，C_2-5炔基，C_2-4链烯基，或氰基;

R²是被一个或多个A取代的C_2-5炔基，或被一个或多个A取代的C_2-5链烯基，

其中

A是

ⅰ）卤素，

ⅱ）羟基，

ⅲ）氨基，

ⅳ）氰基，

ⅴ）硝基，

ⅵ）叠氮基，

ⅶ）C_3-8环烷基，

ⅷ）C_1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，

ⅸ）二（C_1-4烷基）氨基，

ⅹ）C_1-4烷基氨基，

ⅹⅰ）芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C_1-3烷氧基，

ⅹⅱ）芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代;

ⅹⅲ）杂环，未被取代或被一个或多个D取代;

ⅹⅳ）杂环氧基;或

ⅹⅴ）C_2-5链烯基;

ⅹⅵ）COOR，其中R是H，C_1-4烷基或芳基;

ⅹⅶ）CONR₂;或

ⅹⅷ）COR;

R₃是

ⅰ）H;

ⅱ）氰基;

ⅲ）氨基;

ⅳ）羟基;

ⅴ）C_1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C_1-4烷氧基，或C_3-5环烷基;

ⅵ）C_2-4链烯基，未被取代或被E取代;或

ⅶ）C_2-4炔基，未被取代或被E取代;

R⁴是

ⅰ）H，

ⅱ）C_1-4烷基，

ⅲ）C_1-5烷基羰基;

ⅳ）苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代;或

ⅴ）杂环羰基;