[发明专利]控制释放装置

说明书

本发明涉及一种用于控制释放一种活性物质，如一种H₂-拮抗物如甲胺呋硫的装置。特别是它涉及一种片剂，它的几何构形和配方为它在整个溶解时间的一段重要部分期间以恒定速率释放活性物质。

甲胺呋硫，即N-[2[[[5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-亚乙基二胺，和它的制药上可接受的盐，在英国专利说明书号1565966中进行了描述，在GB-B-2084580中描述和要求保护甲胺呋硫氢氯化物的一种特定的晶形。在这两份说明书中涉及各种各样配方，包括口服、局部的、注射的或直肠使用的制剂。在GB-B-2142820、GB-B-2198352、GB-B-2218336、GB-B-2219940、GB-B2222772和GB-A-2229094中进一步描述了甲胺呋硫的口服制剂。

甲胺呋硫是一种有效力的组胺H₂-拮抗物，它以氢氯化物盐的形式广泛地用于治疗在降低胃酸度方面是很有利的病况。这样的疾病包括十二指肠的和胃溃疡、回流食管炎和佐林格-挨利森综合征（Zollinger-Ellison）。还可将甲胺呋硫预防性地用于外科步骤中，和用于治疗过敏性的和易发炎的疾病，其中组胺是一种已知的介质。

在整个说明书中，术语“甲胺呋硫”意指包括甲胺呋硫和它的制药上可接受的盐，优选它的氢氯化物盐。

目前可得到许多延缓释放和控制释放配方用于分散某种活性物质。虽然这样的配方用于其它领域如农药、游泳池消毒剂等，但就成药而论是特别理想的。

所公知的是要在血液中获得一种恒定的药物含量，一种调节的药物输送系统应当以恒定的速度释放该药物。已经进行了一些尝试，通过控制含有活性物质的无覆盖层的片剂的几何形状来实现。这样，例如US-A-3113076描述了一种具有活性物质的内和外表面的无覆盖层片剂，所述的活性物质被溶解时，试图保持恒定的表面积。然而，在使用中，这样的无覆盖层的、暴露的体系不能提供一种可靠的控制释放配方。

还已知控制释放体系包括一个活性物质芯和由一种多孔的、微孔的或半渗透的聚合膜包围的惰性赋形剂。只要在用半渗透膜覆盖的渗透体系中渗透剂的浓度以及在用微孔或多孔膜覆盖的贮存型扩散体系中药物的浓度高于饱和点，这些体系以恒定的速率释放药物。然而，一旦该浓度降至饱和点以下，释放速率降低，抛物线状地趋于0。

已知的控制释放体系包括一种包围一置于一不溶性基质中的活性物质的不溶性覆盖层，所述基质借助于一个小缝隙露出。为这样的体系提供的基础是随着溶解的进行暴露的活性物质表面积连续增加，以平衡在孔与惰性基质内的活性物质的溶解表面之间的扩散途径增加。速率确定因素为扩散途径长度。这样，EP-A-259219描述了一种环形体系，在该体系中，缝隙位于环的中心，而且暴露的活性物质的表面积随着离开中心而增加。然而，这样一种结构是复杂的而且用常规技术很难制造。同样，US-A-3851648公开了一种带覆盖层的控制释放装置，靠此，活性物质暴露的表面积随着时间而增加，以试图抵销在孔和活性物质的溶解表面之间的扩散途径增加。该文献提到一种圆柱形装置，其中一个缝隙沿圆柱体的长度延伸，该缝隙限定了一个腔，在所述腔中活性物质的表面积在朝向和超过圆柱体中心轴方向上增加。另一方面，这也是一种复杂的结构，很难制造，并且如在EP-A-259219中所述的装置一样，这样一种体系不能始终如一地提供恒定的或预定的控制释放活性物质。

EP-B-259113描述了一种控制释放装置，其中活性物质为被一不可渗透覆盖层包围的截头园锥体，该锥体的较小端暴露在溶解流体中。在GB-A-1022171中描述了一些装置，其中借助于在一种不渗透流体的覆盖层中的一个小的通道通过该覆盖层接通活性物质的中部芯体。同样，这样复杂的结构不能用常规的片剂制造技术以单一步骤制造，也不能实现所希望的恒定释放的稳定含量。

EP-A-432607公开了一种控制释放片剂，该片剂有一个由活性物质与膨胀和胶凝剂一起构成的芯体，该芯体被一个缓慢溶解的聚合覆盖层包围，该层有一缝隙，使芯体的表面暴露。由芯体的水合作用而不由腔的几何形状控制释放动力学。该文献的图2公开了一种“三明治”片剂结构，而释放动力学由芯体的水合作用而不由腔的几何形状控制。

US-A-4792448公开了一种带覆盖层的正圆柱体，该圆柱体有一暴露的环绕的带片，溶解其路径的流体以一种基本上不能控制的方式通过活性物质进入内部。

然而，一般来说，这些体系没有一个有预定的、控制的释放速率。而且，上述现有技术体系没有一个是即有效又制造简单的。