[发明专利]维生素D3氟化的类似物、其制备方法和用途以及含有该类似物的药物组合物

说明书

本发明涉及化学式I的化合物

其中R是氢或特别是羟基或氟，X是H。

本发明也涉及将上述化合物用作制备用于治疗超增生皮肤疾病，例如牛皮癣；治疗和预防白血病和癌症；治疗皮脂腺疾病，例如痤疮和皮脂溢皮炎的药物。

本发明也涉及了含有效量化学式I的一种化合物，或化学式I的两种或多种化合物的混合物的组合物，还涉及制备化学式I化合物的方法。其中R’是氧代，OH或OSi(CH₃)₃.

如上所述，化学式I的化合物促进入的角化细胞的分化和减少增生。因此，上述的化学式I的化合物可在治疗超增生皮肤失调，如牛皮癣、基细胞癌、角化失调和角化病，中作为制剂。化学式I的化合物在预防和治疗白血病和癌症中也作为制剂。化学式I的化合物还用于治疗皮脂腺疾病和痤疮和皮脂溢皮炎。

本发明的化学式I的化合物的例子是；

26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇，

26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇。

在化学式I的化合物中，R最好是羟基或氟。

化学式I的最好的化合物是；

26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，

26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，

26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，

26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-降胆钙化醇。

下面具体参考如下的化学式流程图描述化学式I的化合物的制备。流程图I

在上面化学式流程图中，通过与一种碱，例如，正-丁基锂，和六氟丙酮反应，将化学式II的化合物，一种已知化合物，转化成化学式III的化合物。该反应是在约-50℃到约-100℃下，在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，进行的。通过骤冷反应物，接着用方便的处理和提纯，如用色谱法，回收化学式III的化合物。

最好在约-75℃温度下在己烷和四氢呋喃的混合物中，将化学式V的化合物与正-丁基锂和化学式VI的化合物反应，在四氢呋喃溶剂中，用氟化四丁基铵方便地除去甲硅烷基保护基后，得到化学式I的化合物。

                  流程图II

在反应流程图II中，通过在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，将化学式III的化合物与氟化四丁基铵反应脱保护，从而得到化学式IV的化合物。在室温下，在氯化烃溶剂，如二氯甲烷，中，将化学式IV的化合物与氯铬酸吡啶鎓反应从而得到化学式V的化合物。制备化学式I的化合物的方法包括在一种溶剂中，在低温下使化学式V的化合物。与正-丁基锂和化学式VI的化合物反应

其中R″是是H，OH，F或OSi(CH₃)₂t.Bu和

t.Bu是叔丁基和Ph是苯基，在除去甲硅烷基保护基后得到化学式I的化合物。

化学式VI的化合物是已知的(当X是H₂和R″是OSi(CH₃)₂叔丁基时)或可用已知的方法制备。

化学式I的化合物可口服给药，治疗赘生性疾病，例如白血病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量在约0.1-10μg/天。这些化合物也可局部或口服给药，用于治疗超增生皮肤疾病，如牛皮癣，基细胞癌，角化失调，和角化病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量约0.01-100μg/克局部制剂/天，或口服约0.001-100μg/天。这些化合物还可局部地或口服给药，用于治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎，对需这种治疗的受者而言，例如其剂量约0.1-1000μg/克局部制剂/天，或对成年人而言其口服剂量约0.07-770μg/天，约0.7-70μg/天比较优选。

化学式I的化合物作为药剂在治疗超增生皮肤疾病上的有效活性可用下面的试验方法来证明，这些方法在现有工艺如在Holick等人的The Society for Investigative Dermatology，P709-714(1986)中，是已知的。

人的角化细胞  抗增生检定。