[发明专利]用于避孕的药物组合物和化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种新的用竞争孕酮拮抗剂避孕的方法以及用于该方法的新的孕酮拮抗剂。

通过抑制子宫内膜腺的产生及上皮生长，受精卵则不可能在子宫植入(子宫接纳能力受到抑制)。因此，本发明的竞争孕酮拮抗剂可用于雌性避孕。

RU486(11β-[4-N，N-(二甲氨基)苯基]-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮，EP-A-0057115)和其它的11β-芳基或11β，19-亚芳基取代的甾族化合物是能够在孕酮和糖皮质激素各自受体中取代此二物质的化合物。这些化合物以强的抗孕酮和糖皮质激素作用而在药理学上著称。并且这些特性决定了它们先期已实施的治疗用途。RU486例如作为孕酮拮抗剂可用于终止妊娠，亦可作为糖皮质激素拮抗剂用于治疗肾上腺皮质病理性分泌活性增强所致的库欣综合征。RU486致雌性流产剂量为200-600mg。

竞争孕酮拮抗剂能够抑制各种动物物种和女性的排卵已久为人知。参见Collins等人的“利用RU486阻断猴子周期中部(mid-cycle)自发促性腺激素激增；孕酮拮抗剂或兴奋剂”，J.Clin.Metab.，63：1270-1276(1986)；

Croxatto，H.B.的(Salvatierra1990周期使用抗促孕激素控制制人口出生率”，第III届国际避孕专题研讨会，Heidelberg，1990年6月19-23日；

Danford等人的“RU486抑制排卵致避孕的潜能，III，每周给药一次的初步观察结果”，“避孕”40：195-200(1989)；

Kekkonen等人的“Lhteoenmkip1990用抗孕酮RU486和合成孕激素连续连续治疗以干扰排卵”，Fertile Sterile 53，4747；

Puri等人的“在bonnet猴月经周期卵泡阶段性腺和垂体对孕酮拮抗剂2K 98 299的响应”，“避孕”39，2：227-243(1989)；

Puri等人的“孕酮拮抗剂2K 98 734的避孕潜能：对bonnet猴的卵泡增殖、排卵和黄体功能的影响”。在由Moudgal等人编著(eds)(1990)的书中；

US4,764,513提出可以推移(推迟)子宫内膜对植入(植入窗)的接受时间，即给雌性施用竞争孕酮拮抗物以提高试管受精卵成功植入的可能性。

US5,095,129首次公开了11β，19-邻亚苯基桥连甾族化合物，这些化合物在抗糖皮质激素活性显著降低的情况下(与对照化合物11β-(4-二甲氨苯基)-17β-羟基-17α-(丙炔-1-基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(RU486；EP-A-0057115)相比)，具有特别强的竞争孕酮拮抗作用。本发明的新的化合物(化合物I和II)虽然落在US5,095,129的通式范围内，但该专利并未指名或以实施例的方式公开过这些化合物。

达到抑制排卵作用的竞争孕酮拮抗剂的剂量在很大程度上取决于所采用的拮抗剂的种类。使用RU486时，人类女性用药剂量为50-100mg。(Croxatto等人；loc.cit，Ledge等人，(1992)采用低剂量mifepristone抑制排卵；摘要：欧洲避孕学会第二次大会。)RU486显示出对人体中枢和子宫内膜效应的解离作用(dissociation)很小或无解离作用(Ledge WL等人，关于孕酮拮抗剂的Terra研讨会，1992年，5月，25-29日，Mohouk，N.Y.)。

已有人提出了一种抑制(受精卵)值入着床的“LH+2”疗法(Swahn等人，“在早期黄体阶段施用RU486对出血类型、荷尔蒙参数和子宫内膜的影响”，人类繁衍5，4：402-408，(1990))：在雌性月经周期LH峰(LH＝黄体化荷尔蒙)(LH峰的出现与排卵时间一致)后2天(即第14，15或16天)，一次性施用抑制排卵剂量的RU486。这样，仅是在月经周期黄体阶段的排卵时间之后给用活性化合物(黄体避孕法)。

最近有报告说，在月经周期LH峰出现后第5和第8天给用竞争孕酮拮抗剂RU486(每次剂量10mg，口服)，可以达到雌性子宫内膜去同步化作用，同时不会引起荷尔蒙变化(孕酮及雌二醇浓度)(Kettel等人，1992)。如果只在月经周期LH峰出现后施用竞争孕酮拮抗剂，在不抑制排卵的条件下，不能保证一定会怀孕。