[发明专利]制备7－取代－9－[(取代甘氨酰)氨基]－6－去甲基－6－去氧四环素的新方法

权利要求书

1.制备下式所示7-取代-9-〔(取代甘氨酰)氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法：

其中

X选自氨基、-NR¹R²或卤素；卤素选自溴、氯、氟和碘；

当X＝-NR¹R²，R¹＝氢时，

R²＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；

当R¹＝甲基或乙基时，

R²＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；

当R¹＝正丙基时，

R²＝正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；

当R¹＝1-甲基乙基时，

R²＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；

当R¹＝正丁基时，

R²＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；

当R¹＝1-甲基丙基时，

R²＝2-甲基丙基；

R选自R⁴(CH₂)_nCO-，n＝0-4

当n＝0时，

R⁴选自α-氨基(C₁-C₄)烷基和α-芳烷基氨基；所述α-氨基(C₁-C₄)烷基选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C₁-C₄)烷基的对映体，所述α-芳烷基氨基选自苯基甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体；

当n＝1-4时，

R⁴选自氨基；一取代氨基，其取代基选自直链或支链(C₁-C₄)烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基，及环丙基，环丁基，苄基和苯基；二取代氨基，选自二甲氨基、二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、呱啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)；羧基(C₂-C₄)烷氨基，选自氨基乙酸、α-氨基丙酸及所述羧基(C₂-C₄)烷氨基的对映体；

该方法包括：

(a)将9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与极性非质子传递溶剂、惰性溶剂、碱混合，使其与下式所示直链或支链卤代酰卤

其中，Q为卤素，选自溴、氯、氟和磺；

并且，当n＝0时，

Y为直链或支链α-卤代(C₁-C₄)烷基，选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基；

当n＝1-4时，

Y为卤素，选自溴、氯、碘和氟，O-甲苯磺酸酯，O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；

在室温至反应液的回流温度下，反应0.5-5小时，回收9-〔(卤代酰基)氨基〕-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐；

(b)在极性非质子传递溶剂中，在氦、氮或氩惰性气体氛围下，将9-〔(卤代酰基)氨基〕-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与亲核试剂R⁴H，其中R⁴定义如上，在室温至反应液的回流温度下反应0.5-2小时，并分离式I化合物或其药理学上可接受的有机和无机盐。