[发明专利]制备7－取代－9－[(取代甘氨酰)氨基]－6－去甲基－6－去氧四环素的新方法

说明书

本发明涉及制备用作抗生素药剂的[4S-(4α，12α)]-4-(二甲氨基)-7-取代-9-[(取代氨基)取代的]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺类(下文称作7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类)的新方法。

本发明还涉及对制备本发明新化合物有用的新的直链或支链9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素中间体的制备。

本发明涉及制备式I所表示的7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的新方法其中X选自氨基、-NR¹R²或卤素；卤素选自溴、氯、氟和碘；当X＝-NR¹R²，R¹＝氢时，R²＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；R²＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R¹＝正丙基时，R²＝正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R¹＝1-甲基乙基时，R²＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R¹＝正丁基时，R²＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R¹＝1-甲基丙基时，R²＝2-甲基丙基；R选自R⁴(CH₂)_nCO-，n＝0-4，当n＝0时，R⁴选自α-氨基(C₁-C₄)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C₁-C₄)烷基的对映体]，α-芳烷基氨基[选自苯甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体]；当n＝1-4时，R⁴选自氨基；一取代氨基[选自直链或支链的(C₁-C₆)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基，苄氨基和苯氨基]；二取代氨基[选自二甲氨基，二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)]；羧基(C₂-C₄)烷氨基[选自氨基乙酸，α-氨基丙酸及所述羧基(C₂-C₄)烷氨基的对映体]；该方法包括：将下式所示卤代酰卤化合物其中，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C₁-C₄)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基]；当n＝1-4时，Y为卤素(选自溴、氯、碘和氟)、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；Q为卤素[选自溴、氯、氟和碘]和下式所示9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素化合物(其中X定义如上)或其药理学上可接受的有机和无机盐进行反应，得下式所示中间体9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素(其中X、Y和n定义如上)或它的有机或无机盐，将此中间体9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与式R⁴H所示亲核试剂(其中R⁴定义如上)反应，得到按式I所示7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素化合物或其有机或无机盐。