[发明专利]用荷电树脂的球化方法

说明书

本发明涉及由包含有荷电树脂和药物的药用组合物制备球化颗粒的一种新而有用的方法。这种球化颗粒可以象美国专利4，795，644;4，814，183;和4，976，967中所描述的那样用于药物释放工具的生产。

令人惊奇的是，通过掺入荷电的树脂，可以导致一个有效而简单的球化方法。在这个新的方法中，将药物与荷电树脂和其它的药用赋形剂混合，由该混合物制备成湿的颗粒，然后经过一筛网挤出并球化。如有必要，将所得的球状复合颗粒干燥。

美国专利5，049，394中已将球化作用描述成一个比较复杂的技术。这一技术也被称作丸化作用（marumerization），意思是“圆形制造者”，它首先由N.Nakahara描述（Hicks，D.C和Freese，H.L，“挤压及球化设备，Pharmaceutical    Pelletization    Technology，ed.I.Ghebre-Sellassie，Marcel    Dekkes，Inc.NY，NY，1989，fn.1;J.W.Conine和H.R.Hadley，“药用固体小球颗粒的制备”，最新手稿，Elanco    Products    Divison，Eli    Lilly    and    Company，Indianapolis，Indiana）。这一技术提供一个药物与赋形剂的组合方法，用该方法将待球化物质湿制粒，并通过一筛网挤压形成粒状的圆柱条。然后将这些圆柱条放入球化器上，它是一种包含有旋转圆盘的装置。当圆柱条撞击旋转圆盘时，发生断裂，圆柱条变短时，它们开始形成球状，然后收集并干燥之。

其它的球化技术也已应用于制药工业中，例如，高速剪切颗粒化，盘颗粒化，离心颗粒化，旋转流化床颗粒化等。但是，这些技术都依赖于提供给该物质适宜可塑性的微晶纤维素[如AVICEL（TM）]。

这种球化过程非常复杂，因为在整个加工过程中颗粒必须保持它的可塑性，否则将不能工作。也就是说，在球化过程中，颗粒必须保持它的韧性并能在挤压后保持圆柱体形式。通常加入各种级别的结晶纤维素以确保颗粒具有合适的可塑性。一般情况下，混合物中至少必须含有15-20%的微晶纤维素以保持适合于该方法的一种形式（Gamlen，M.J.，Manuf.Chem.，June，1985，p55;也可参见：O′Connor，R.E.，and    Schwartz，J.B.，Drug    Dev.Ind.Pharm.Ⅱ，1837，1985）。但是，美国专利5，049，394已经报道了当用含水乙醇溶液制备颗粒时，微晶纤维素的用量可以少至10%。

有些情况下，特别是当球状颗粒用于药物的某些不能与微晶纤维素兼容的控释剂型和过程时，有必要避免使用微晶纤维素。另外，若在颗粒中掺入无机盐、缓冲液、表面活性剂或渗透活性剂等将有利于帮助控制药物的局部环境，在该环境中，药物开始溶解于球状颗粒中，否则将会暴露在所应用环境的液体中。

令人吃惊的是，已经发现荷电树脂可以替代微晶纤维素提供挤压/球化所需的可塑性。这种过程产生高度球化的复合颗粒，这些颗粒可以直接应用或包膜后应用以产生制药上有用的药物投放产品。

本发明涉及一种制备含有荷电树脂的球状复合颗粒的新方法。首先将荷电树脂、药物赋形剂及所选药物的干粉混合均匀，得到一种均一的药物混合物。然后将该混合物用水或醇的水溶液或配方中的一种可溶性组分湿制粒，再将所得到的湿颗粒经网筛挤出，得到球化方法中所需的粒状圆柱条，然后将该圆柱条球化得到球状颗粒，并在用前干燥。

本发明的新方法涉及用荷电树脂生产球状复合颗粒，该方法包括以下步骤：

（a）向混合器中加入荷电树脂和其它的赋形剂，任意地包括一种药物;

（b）混合各组分得到一均匀混合物;

（c）加入一种制粒溶液;

（d）将混合物制粒，直至得到一种均匀的颗粒;

（e）将湿颗粒通过网筛挤出，得到颗粒状圆柱条;

（f）使颗粒状园柱条球化，得到球状复合颗粒;

（g）收集并干燥得到的球状复合颗粒。

所谓“球状复合颗粒”意指直径范围在约0.3至约3毫米的球状或接近球状的制剂团聚体。

所谓“荷电树脂”意指带有电离的官能基团的聚合物，这些基团在本发明的球状复合颗粒中非常有用。这种树脂广泛地包括任何聚合物，所述聚合物电离时能产生阳离子或阴离子的多聚体链，并能支持球化。在球状复合颗粒中通常含有约10-70%（重量）的荷电树脂。