[发明专利]抗肿瘤剂4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，O]庚烷-7-酮衍生物

说明书

本发明涉及一种含有有效量的4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-7-酮衍生物和适于药用载体的抗肿瘤组合物。

自从天然的β-内酰胺酶抑制剂棒酸作为链霉菌Streptomyces    Clavuligerus的代谢产物经分离并阐明其结构以来[Antimicrobial    Agents    and    Chemotherapy，11，852，（1977）]，又进行了许多探索研究，以期能够分离得到其它新的抗生素。另一方面，对具有4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-7-酮（氧青霉烷）骨架的β-内酰胺类化合物也开展了合成方面的研究[DT    2702091    A1    EP    0057664    A2，DT    2725690    A1，英国专利1585661，J.Chem.Soo.Perkia    Trans    I，2222（1980），J.Aatibiotics，26，217（1983），J.Org.Chem，50，3457-3462（1985），J.Aatibiotics，28，510（1986），ibid，29，518（1987），Tetrahedron，2467（1987），Chem.Pharm.Bull，39，2813-2818（1991）]。

然而在多数情况下人们关注的是它们的强大的抗细菌，抗真菌和抑制β-内酰胺酰酶的活性。

我们注意到由链霉菌属产生的具有细胞毒活性的G0089A（JP    61-212587）和Ta1718（DE    3727651    A1），并一直试图将其开发成为抗肿瘤药物。但是，要大量得到这些化合物十分困难。例如即便是采用控制好的发酵技术和在适宜的实验条件下，从10升发酵液中只能分离到G0069A    20毫克。

G0069A化学性质很不稳定，分离过程十分复杂并需特殊技术，须在暗室低温下进行。不仅G0069A从发酵液中分离十分繁杂，而且就是采用化学合成方法要得到它似乎也是相当困难的，因为它具有5个不对称中心和二肽侧链，合成步骤冗长。故有必要合成得到比GOO69A化学稳定性高的具有更短侧链的，相对较易合成的和有强力抗癌活性化合物。

本发明涉及一种含有有效量的结构式Ⅰ表示的4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-7-酮衍生物或其适于药用的盐和适于药用载体的抗肿瘤组合物。

其中R是：

-OCOR₁，这里的R₁是氢原子、C烷基，该烷基可以是被选自卤原子、羟基、羧基或（3RS，5SR）-（4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-7-酮-3-基）甲氧羰基的一个或者两个取代基取代的、C_2-17烯基，该烯基可以是被羧基或（3RS，5SR）-（4-氧杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-7-酮-3-基）甲氧羰基取代的、C_2-4炔基、C_3-6环烷基，该环烷基可以是被羧基取代的、或苯基，该苯基可以具有选自含有氰基、卤原子、羧基、C烷氧基的基团组的1，2或3个取代基，其中的烷氧基可以是被羧基、C烷基、氨基或羟基取代的;

-OR₂，此处R₂为氢原子或苄基，该苄基可以是被1个或2个C的烷氧基取代的;

-S（O）nR₃，此处R₃为苯基或苄基，该苯基或苄基可以是被C的烷基取代的，n为0，1或2;

或-CH₃OH。

R₁中作为取代基的C烷基的例子是具有1-9个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、1-甲基丙基、1-甲基丁基、1-甲基戊基、1-甲基己基、1-甲基庚基、1-甲基辛基等。

R₁中作为取代基的卤素原子的例子是氟、氯、溴或碘原子。