[发明专利]表面改良的抗癌纳颗粒

说明书

本发明涉及颗粒形式的抗癌剂、含有此种颗粒的抗癌组合物和应用该颗粒的方法。

治疗指数是一种衡量一种药物产生期望效果的选择性大小的指标，其定义是半数致死量与半数有效量之比值，即(LD₅₀／ED₅₀)见(Goodman and Gilman，The Pharmacological(Basis ofTherapeutics，Eight edition，P68-69)。几乎所有的抗癌剂都具有低治疗指数，例如小于1．0。提高治疗指数，例如通过减低毒性或增强疗效，就能使医生在用抗癌剂治疗癌症病人时有更多的选择性。因此，减低毒性和／或增强疗效并由此提高抗癌药治疗指数的方法对治疗癌症将具有重要价值。

另外，一些微溶于水的药物，例如微溶于水的抗癌剂，不容易制备成可经静脉快速浓注的剂型。将微溶于水的药物做成注射剂型是一个棘手的问题。如果能把微溶于水的药物，如把微溶于水的抗癌剂做成静脉快速浓注剂型将是非常理想的。

我们发现合有抗癌剂的抗癌组合物以表面改良的纳颗粒(nanoparticle)形式表现出毒性降低和／或疗效增强。

更加具体的是，按照本发明，能提供主要含有结晶抗癌剂的颗粒，其表面吸附着表面改良剂，该改良剂的量能足以维持颗粒的有效平均粒径小于约1000nm。

本发明还进一步提供含上述颗粒的抗癌组合物。

在本发明的另一实例中，提供了一种治疗哺乳动物的方法，该方法包括将所述抗癌组合物给予哺乳动物。

在本发明再一实例中，提供了一种对抗癌剂增强疗效和／或减低毒性的方法，该方法包括将药剂以上述颗粒形式给药的步骤。

本发明的一个特点是提供了毒性降低的抗癌组合物。

本发明的另一特点是提供了疗效增强的抗癌组合物。

本发明的再一特点是提供了将一些微溶于水的抗癌剂能以静脉快速浓注方式给药的组合物。

本发明的再一特点是提供了将微溶于水的抗癌剂静脉快速浓注后呈现延长血液池循环的组合物。

本发明，部分是根据表面改良的抗癌剂纳颗粒具有毒性减低和／或疗效增强的发现。尽管本文主要描述了本发明用于优选的药物类型，即包括免疫抑制剂在内的抗癌剂，但是它也可应用于其它类型的低水溶性药物，尤其是那些治疗指数低的药物。

本发明的颗粒包含抗癌剂。抗癌剂以一种或多种独立的结晶相形式存在。结晶相与无定形相，即常规的溶剂沉淀法制备的大小在亚微米范围的非结晶颗粒不同，如在美国专利4，826，689号中所述。

本发明可被应用于很多种类的抗癌剂。但所述抗癌剂必须是微溶的而且至少在一种液体介质中是可分散的。所谓“微溶”是指在操作温度(如室温)下，药物在液体分散介质(如水)中的溶解度小于约10mg／ml，最好小于1mg／ml。优选的液体分散介质是水。但是，本发明也可以使用抗癌剂能在其中分散的其它液体介质，它们包括：例如盐水溶液、红花油、溶剂类(如乙醇、叔丁醇、己烷、和甘油)。水分散介质的pH值可以用本领域已知的方法调节。

抗癌剂最好选自烷化剂、抗代谢剂、天然产物、激素和拮抗剂及其它药剂(如辐射致敏剂)。

烷化剂的例子包括具有双-(2-氯乙基)-胺基团的烷化剂如：氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、超磷氮芥、氧氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、三磷酸酰胺；

具有取代的氮丙啶基团的烷化剂，如三亚胺嗪、噻替哌、三亚胺醌和丝裂霉素；

磺酸烷基酯类的烷化剂，如白消安，哌酰硫烷和哌酰硫胺(piposulfam)；

烷化的N-烷基-N-亚硝基脲衍生物，如卡氮芥、罗氮芥、赛氮芥或链脲霉素；和二溴甘露醇、氮烯唑胺和甲基苄胼类的烷化剂。

抗代谢剂的例子包括叶酸类似物，如氨甲喋呤；

嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、氟尿核苷、喃氟啶、阿糖胞苷、碘苷、氟胞嘧啶；

嘌呤衍生物，如巯基嘌呤、6-巯基鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫咪嘌呤、阿糖腺苷、戊咪二氮和嘌呤毒素。

天然产物的例子包括长春花属生物碱，如长春碱和长春新碱；

表鬼臼毒素类，如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙；

抗生素类，如阿霉素、正定霉素、多迪诺霉素(doctinomycin)、柔红霉素、亚德里亚霉素、光辉霉素、博来霉素和丝裂霉素；

酶类，如L-天冬酰胺酶；

生物反应调节剂类，如α-干扰素；

喜树碱；

紫杉酚；和