[发明专利]新的含无环脒基团的二膦酸衍生物及基制备方法以及含该物的药用组合物

说明书

本发明涉及新的含脒基团的二膦酸衍生物、其制备方法以及含这些化合物的药用组合物。

DE1813659中描述了二膦酸衍生物中的1-羟基乙烷-1，1-二膦酸可用作治疗佩吉特氏病(Paget′s disease)的重要药剂。

EP-A-0282320描述了具抗高血钙和抗关节炎作用的取代的3-异噁唑基-氨基亚甲基二膦酸及其酯。

EP-A-0282309中描述了作为高血钙的抑制剂的“噁唑”(“azol”)-氨基亚甲基二膦酸。

此外，从JP-A-63/150290中了解到作为钙代谢调节剂的氨基亚甲基二膦酸以及从EP-A-0274158中得知用以治疗钙和磷酸盐代谢异常的四氢嘧啶基-氨基亚甲基二膦酸和四氢吡啶基-氨基亚甲基二膦酸。

含环脒基团的偕二膦酸由DE-A-3208600、Liebigs Ann.Chem.1982，275页和DE-A-3930130.3得知。

现在我们发现这些化合物的无环衍生物是极好的钙配位形成物，此外也表现出对钙代谢的极佳的作用，因此适宜于广泛治疗钙代谢紊乱。具体来讲，它们具体适用在骨形成和骨断裂的时候，即它们适于治疗骨胳系统的疾病例如骨质疏松症、佩吉特氏病、别赫捷列夫氏病(Bechterew′s disease)等。

然而基于这些性质，也发现它们可用于治疗骨变形、尿石病以及预防异位骨化。它们对钙代谢的影响也是它们用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和变性的关节病的基础。

因此，本发明提供通式(I)二膦酸酯及其药学上可接受的盐；通式(I)二膦酸酯结构如下：式中R¹是氢原子，具不超过9个碳原子的直链、支链、饱和或不饱和且可被苯基取代的烷基基团，或者是可被C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或卤素取代的苯基基团；R²是氢原子或C₁-C₃烷基基团，其中这两个R²基团可以是相同的或不同的；R是氢原子或者是具不超过4个碳原子的直链或支链烷基基团；X是具不超过6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链可被C₁-C₃烷基基团取代一次或一次以上并且可被氧所中断，利用该亚烷基链的1个或2个碳原子可以形成环戊基或环己基环的一部分以及Y是氢原子，羟基基团或者是可被具不超过6个碳原子的烷基基团取代的氨基基团。

优选的Y代表氢原子，羟基基团或者可被甲基、乙基或异丙基取代的氨基基团。

优选的基团X是1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，亚丁基，1-甲基1，2-亚丙基，2-甲基1，2-亚丙基，1-甲基亚丁基或2-甲基亚丁基基团。此外，优选的X是通过亚甲基、1，2-亚乙基或1，2-亚丙基基团与二膦酸部分相连的1，1-或1，2-取代的环己基环或环戊基环。

优选的R是氢原子或者甲基、乙基或异丁基基团。

特别优选的化合物是R和R²为氢原子、Y是氢原子或羟基基团以及R¹是氢原子或烷基基团的通式(I)化合物。

特别优选的X是亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基或亚丁基基团。

本发明化合物可以立体异构的混合物或者纯的顺式或反式异构体形式存在。

不对称碳原子可具R-或S-构型而且该化合物可以旋光体或外消旋物的形式存在。

通式(I)化合物可按公知的方法制备并且最好是通过下述方法制得：将通式(II)羧酸与亚磷酸或磷酸和卤化磷或磷酰卤的混合物反应或者也可以在水存在下只与卤化磷反应且随后水解成游离的二膦酸，或者必要时将独立的通式(I)化合物转化成酯或其药学上可接受的盐；所述通式(II)羧酸的结构如下：式中R²、R²和X的定义同上。

通式(II)羧酸是新的，可按下述方法之一制备：a)将丙烯酸酯或取代的丙烯酸酯与通式(III)脒反应，并将该酯水解成相应的游离羧酸；通式(III)脒的结构如下：式中R¹和R²的定义同上；b)用碱金属或碱土金属氢氧化物打开通式(IV)嘧啶酮的环并转化成游离酸，通式(IV)嘧啶酮的结构如下：式中R¹的定义同上；(c)通式(V)腈与胺反应并将该酯基团R^E皂化，所述通式(V)腈的结构如下：