[发明专利]氟化17β－取代的4－氮杂－5α－雄甾烷－3－酮衍生物

说明书

本发明涉及氟化17β-取代的4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物、它的制备方法、含这类成分的药剂组合物以及用这些化合物通过抑制睾酮5α-还原酶作为雄激素作用的抑制剂。

在某些雄激素反应组织中，睾酮的作用主要是通过其5α-还原代谢物，二氢睾酮(DHT)来调节的(Bruchowsky N.，Wilson J.D.；J.Biol.Chem.243，5953，1968)。把睾酮转化成二氢睾酮是靠5α-还原酶催化的，而当5α-还原酶被抑制时，二氢睾酮的形成减少，其特异雄激素作用就被削弱或阻断。

5α-还原酶抑制剂可用于治疗雄激素过多症候，例如某些前列腺疾病，诸如治疗良性前列腺增生和前列腺癌，和某些皮肤—毛发症候，诸如痤疮，皮脂溢出，女性多毛症和男性斑秃病(SiiteriP.K.，Wilson J.D.，J.Clin。Invest.49，1737，1970；Price V.H.，ArchDermatol.III，1496，1975；Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。乳腺癌治疗也能利用5α-还原酶抑制剂，因为已知该肿瘤由于雄激素的存在而恶化。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt and Hsia，Endo-Crinology，92，1216(1973)；加拿大专利970，692)是被称作5α-还原酶抑制剂的最早甾族化合物之一。

业已发现，两种有3-酮-4，5-二烯结构的5，10-扩环，甾族化合物是大鼠附睾5α-还原酶的选择性抑制剂((Robaire  等人，J.Steroid Biochem.8，30)-310(1977)。

文献报道，(20R)-4-重氮-21-羟基-20-甲基-5α-孕甾烷-3-酮及其类似物是睾酮5α-还原酶的酶话化抑制剂(Blohm等人，Biochem.  Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980)；美国专利4,317,817)。

通过向底物型3-酮-Δ⁴-孕甾酮和雄激素分子中引入一个6-亚甲基部分已经制成5α-还原酶的另外系列的导向酶的不可逆抑制剂(Petrow等，Steroids 38，352-53(1981)；美国专利4,396,615)。

新近报道了作为对睾酮的5α-还原酶非竞争性抑制剂的3-羧基甾族化合物的不饱和衍生物(Biorg.chem.17，372-376(1989)；欧洲专利申请0289327)。

4-氮杂甾族化合物是迄今研究得最多的甾族5α-还原酶抑制剂。该领域中熟知的化合物在非常大量的出版物和专利文献中有报道。特别是17β-酰胺及其代谢物在下列文献中有报道：J.Med。Chem.27，1690-1701(1984)，J.Med.Chem.29，2298-2315(1986)，欧洲专利申请0.004,949；美国专利4,377,584；欧洲专利申请0.155,096；美国专利4,845,104；欧洲专利申请0,462,662；欧洲专利申请0,484,094 A2；美国专利4,859,681；世界专利91/12261。