[发明专利]骨再生生长因子的靶向性释放

说明书

本发明涉及特定的靶体释放系统;即是，为了骨再生通过螯合剂组合物系统对骨释放生长促进因子。含有这些系统的组合物和制备它们的方法也是本发明的部分。

一贯认为，许多造成哺乳动物骨损失的身体状况和疾病有，例如，有意的和偶然的外创伤，骨质疏松症和牙周疾病。因此，在医学和牙科领域通常需要提供刺激和提高哺乳动物（例如病人）骨再生的组合物。

多肽生长因子（GF）是一类对于骨再生可能有用的蛋白质，它也被描述成组织生长促进因子。生长因子是刺激限定的靶细胞群体的多肽。作为多功能分子，它们可以刺激或抑制细胞繁殖以及影响细胞功能，取决于靶细胞的类型和其它单肽的存在。生长因子的例子有血小板衍生的生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF），转化生长因子（TGF）如β的（TGF-β）和α的（TGF-α），表皮生长因子（EGF），成纤维细胞生长因子（FGF）包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），神经生长因子（NGF），和骨形态发生蛋白质（BMP），包括成骨和骨诱导因子。组织生长因子的组合会有益于促进骨再生。例如PDGF和IGF-Ⅰ或PDGF和IGF-Ⅱ的组合促进骨再生和伤口愈合[参见，例如，Lynch  et  al.，Proc.Nat′l.Acad.Sci.（USA）84，7696-7700（1987）;Lynch  et  al.，J.Clin.Invest.84，640-646（1989）;Lynch  et  al.，J.Clin.Periodontol.16，545-588（1989）;Lynch  et  al.，J.Periodontol.62，458-467（1991）;和美国专利4，861，753和5，019，559]。

PDGF是约28-35千道尔顿（KD）的多肽。它们被发现在体内许多的细胞类型中。从人血小板得到的PDGF含两种多肽序列，PDGF-A和PDGF-B多肽[参见H.N.Antoniaces  and  M.Hunkapiller，Science  220，963-965（1983）]。PDGF-A由位于染色体7上的基因编码[C.Betsholtz  et  al.，Nature  320，695-699（1986）]，而PDGF-B由位于染色体22上的[R.Dalla-Favera，Science  218，686-688（1982）]病态癌基因编码（R.Doolittle  et  al.，Science  221，275-277（1983），Waterfield  et  al.，Nature  304，35-39（1983）]。

因为PDGF的两种多肽链是由位于不同的染色体的两种不同基因编码的，所以人PDGF以三种形式出现，PDGF-A和PDGF-B的二硫化物连接的异种二聚体，或两种不同的同二聚体（PDGF-A的同二聚体和PDGF-B的同二聚体）。PDGF在骨形成中的作用不清楚。一些研究表明它促进骨再吸收[Tashjian  et  al.，Endocrinology  111，118-124（1982）;Canalis  et  al.，J.Cell  Physiol.140，530-537（1989）]。其它研究显示PDGF在刺激离体成骨细胞繁殖，给新生鼠骨膜下重复注射施用时，新骨在体内形成[Piche  and  Graves，Bone  10，131-138（1989），Joyce  et  al.，Clinical  and  Experimental  Approaches  to  Dermal  and  Epidermal  Repair：Normal  and  Chronic  Wounds，pp.391-416（1991）]。

IGF，或生长调节素，是约7.5KD的具有与人胰岛素原强同源性的多肽[Humbel，Hormonal  Proteins  and  Peptides  12，57-59（1984）]IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ具有62%的序列同源。它们的作用由两个明显不同的受体调节。IGF-Ⅰ受体被称为Ⅰ型受体（IGF-ⅠR），而IGF-Ⅱ受体被称为Ⅱ型受体（IGF-ⅡR）。