[发明专利]4位取代青蒿素类似物

说明书

本发明属于以氧原子为环杂原子的杂环化合物，具体地讲是属于青蒿素的类似物。

青蒿素是一种从中草青蒿中提取的对抗恶性疟疾极为有效的抗疟药物。近年来的临床应用发现，青蒿素存在近期复燃率高，水溶性和脂溶性小等缺点，从一定程度上限制了它的应用，制备青蒿素的一些衍生物和类似物成为解决这一问题的理想途径。

青蒿素的关键活性中心是1，2，4-三噁烷，4位取代基是距关键活性部分最近的基团，4位取代基的改变将导致青蒿素活性有很大变化，这不仅对于研究结构与活性的关系，而且对于由此可提供有效的高活性抗疟等药物，都是很有意义的。

为此，本发明目的是设计合成4位取代的青蒿素类似物。

本发明是首次提供一类4位取代青蒿素类似物，其化学式表示如下：

式中R＝H，烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph

本发明4位取代青蒿素类似物的合成方法如下面反应式所示：

本发明4位取代青蒿素类似物是以青蒿素为起始原料，通过下列反应步骤合成制得：

将青蒿素1参照文献(李英等，科学通报，1313(1985))在酸性条件下降解得到化合物双酮2，双酮2用氢氧化钡作碱进行缩合环化得化合物3，3用CH₂N₂甲酯化(定量)，再与对甲苯磺酰肼缩合生成化合物腙4，4经(PhCO₂)₂BH还原生成化合物5，5用LiAlH₄还原得化合物6，6经臭氧化再在甲苯中用对甲苯磺酸催化脱水得到化合物环烯醚7，7与格氏试剂R₁MgBr(R₁＝烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph)反应，并经Swern氧化可得化合物8(R₁同上)，7或8用二氯甲烷作溶剂，亚甲基兰作光敏剂，通氧，-78℃以钠光灯为光源，光照进行氧化，得两个异构体产物化合物9α和9β(R＝H，烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph)。

本发明4位取代青蒿素类似物的优点是首次将取代基引入最靠近青蒿素活性中心部位的4位上，4位取代基的改变将导致青蒿素活性很大的变化。4位取代青蒿素类似物将是一类具有独特生理活性的化合物，除了可提供有效的高活性抗疟药物外，还将发展为一类新的药物。

为了更好地理解本发明，下面以实施例说明之，但并不限止本发明的内容。

实例1.化合物2的制备

青蒿素10g与300ml甲醇混合，加入150ml醋酸，反应结束经柱层析，得7.2g化合物2，m.p.50-51℃。    

实例2.化合物3的制备

1g双酮(化合物2)溶于50ml甲醇中，加入0.8g Ba(OH)₂·8H₂O，室温搅拌2小时，薄板层析检测原料消失之后，反应液倒入300ml冰水中，用5％稀HCl酸化至PH＝5-6，然后用3×100ml的乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到不饱和酮酸0.76g，产率86％。

m.p.144-145℃

IR(KBr，cm^-1)：3200-2500，1710，1625。

实例3.化合物4的制备

酮酸(化合物3)1.5g悬浮于20ml乙醚中，加入CH₂N₂的乙醚溶液，薄板层析监测原料消失，抽去溶剂，得到油状物酯1.59g(产率100％)；将该酯1.34g和1.1g对甲苯磺酰肼及10ml 95％的乙醇混合，加热回流15min，冷却，抽去乙醇得淡黄色固体腙2.25g。

m.p.55-56℃

[α]_D＝-36.2°(c＝0.6，CHCl₃)

IR(KBr，cm^-1)：3200-1740，1160，780，760

¹HNMR(200Hz，CDCl₃)：δ(ppm)7.86(d，2H)，7.32(d，2H)，

                    5.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.43(s，3H)，