[发明专利]一种肿瘤增敏药物丁磺氨酸及其制备方法

说明书

本发明属肿瘤增敏药物。

目前恶性肿瘤的发病率和死亡率已上升到人类疾病的第二位，有的地区甚至上升至第一位。据世界卫生组织1990年公布的资料，全世界恶性肿瘤发病每年590万人以上，死亡430万人以上，约占全世界总死亡人口的10%。根据我国肿瘤防治领导小组1990年公布的资料，我国恶性肿瘤发病为每年120万人以上，死亡每年90万人以上，占全国总死亡人口的13～14%，发病年龄在35～54岁之间最高，近两年发病率和死亡率均在逐年增加，严重地危害人类的生命，影响我国的现代化建设。

临床上对恶性肿瘤的治疗主要用手术切除、放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）三大类。这些治疗手段均存在有一定的不足之处：手术切除的可能性及预后取决于肿瘤的部位、性质和转移程度;放疗对某些射线作用不敏感的肿瘤（例如恶性神经胶质瘤等）治疗效果甚差;化疗除了药物本身具有较大的毒副作用外某些癌细胞（例如小细胞肺癌等）对一般的化疗药物的敏感性极差，因此大大地影响到临床的治愈率。

肿瘤增敏药物是一类增加临床上肿瘤放疗或化疗的新型药物。国外的研究工作起始于七十年代，主要在实验室进行基础理论的研究工作。在这些研究工作中，英国Adams教授曾发明一种具有放射增敏效应的新药（咪唑类化合物，与本发明的化学结果及作用机理不同），并在欧、美几个临床试验中心试用，但最终由于此药的毒性大而告终（主要是神经系统的毒副作用大）。我国于八十年代开始这方面的工作，目前大部分均为实验性研究阶段。国内外目前为至尚未见到正式药品进入临床应用。

由于恶性肿瘤组织的异常生长，使一部分距离血管180um左右的那些细胞氧供不足（学术上称为“乏氧细胞”），这些乏氧细胞对射线的敏感性极差，也就是说在同样条件下进行照射（俗名照光），乏氧细胞的杀灭率比其他癌细胞低4～5倍，由于在一般放疗中，乏氧细胞不能完全被杀灭，这不仅影响到治疗效果，更严重的留下了癌症复发的祸根。此外，放疗时射线会引起肿瘤组织周围的正常组织的损伤，例如引起放射性皮肤损伤、放射性骨髓炎等。如果能在放疗的同时，加上能增加癌细胞对射线敏感的药物，则可明显提高治疗效果。

同样，对于临床上已用于癌症治疗的各种化学药物，除了药物本身有较大的毒副作用以外，某些癌症对一些药物的治疗效果较差，如卵巢癌对药物的敏感性较差，这不仅影响到药物的使用范围，更重要地影响癌症的治疗。

本发明的目的在于提供一种肿瘤增敏药物，以提高癌细胞对射线或化学药物的敏感性，也就是说提高射线或化学药物对癌细胞的杀灭作用，同时有保护人体的正常组织，提高治疗效果。

本发明采用下述合成路线，研制出具有肿瘤治疗增敏作用的新型药物丁磺氨酸。其合成路线为：

丙三醇（CH₂OH-CHOH-CH₂OH）→丙烯醛（CH₂＝CH-CHO）→中间体Ⅰ→中间体Ⅱ→产品（丁磺氨酸）

丁磺氨酸为白色晶体，熔点215～217℃（分解），分子量222.306其合成工艺采用下述步骤：

（1）硫酸氢钾加硫酸钾加丙三醇于三角瓶内反应4-5小时，用常压分馏收集b.p.52-56℃馏出液，得丙烯醛

（2）丙烯醛加丁基硫醇于圆底瓶内，搅拌并回流，通入氮气，并于25℃左右搅拌2小时，升温至60～70℃，搅拌30分钟，冷至室温后减压收集b.p.98～102℃/0.176KPa的馏份，即得中间Ⅰ

（3）硫酸铵用水溶解后，加入乙醇及中间体Ⅰ、氰化钠，于50～60℃水浴中回流搅拌24小时，减压蒸出乙醇后酸化得沉淀，过滤抽干，加入2N    NaOH溶液后加热回流18小时，冷后加酸中和，析出沉淀，抽干，得中间体Ⅱ

（4）中间体Ⅱ加入氯仿和浓硫酸，搅拌并分次加入4.6克叠氮钠，反应完毕后用水提取反应液，分出氯仿层，水提取液通过离子交换树脂，用3mol/L氢氧化铵洗脱，浓缩得粗品，重结晶后得精品，熔点215～217℃

本发明的积极效果：经过实验研究，已确证丁磺氨酸具有抗癌作用、放射增敏作用和化学增敏作用。

结合表1.表2.看丁磺氨酸的抗癌作用：表1.为丁磺氨酸作用不同时间后对K562及SGC-7901细胞的抑制率;表2.为丁磺氨酸口服8次对实验肿瘤的抑制作用。A）对离体人红白血病K562细胞和人胃癌细胞进行研究对它们的生长抑制率分别为6.89-26.06%和12.01-55.69%