[发明专利]缓激肽拮抗剂

说明书

本发明是关于具有药效作用的由缓激肽拮抗剂（BKA_n）组分与另一种不同药效基团组分共价连结组成的异质二聚物（het-erodimers）。

在1992年10月15日公开的在先申请WO92/17201中描述了下列类型的缓激肽拮抗剂二聚物：

其中BKA_n代表一种缓激肽拮抗剂肽，X为连结两种BKA_n组分末端的中介基团。BKA_n组分可相同或不同。但也描述了一些通过连结基团X连结BKA_n肽与另一种不同受体活性肽的异质二聚物，例如NK₁或NK₂拮抗剂肽或μ-阿片受体激动剂肽。当相关活性之间的关系密切时，这些异质二聚物特别有用。已知在多种重要的病理生理过程中，存在炎性和神经介质之间的相互作用。例如在组织创伤（偶发及手术后）继发性疼痛及哮喘中都存在这种情况。在这两种情况下都存在组织及血浆产生的介质（如作用于BK₂受体的激肽）和神经元产生的因子如P物质（NK₁受体）及神经激肽（Neurokinin）A（NK₂受体）之间的复杂的相互作用。也存在局部作用的μ-阿片类神经元受体，当受刺激后能够抑制无论何种类型的神经肽（P物质、神经激肽A、神经激肽B、缩胆囊素、CGRP等）的释放。

没有一种药物普遍有效地改善上述介质或其它炎性和神经介质间的相互作用诱发的病理生理学症状。上述专利申请描述的异质二聚物是试图用具有双向选择性的单一药物来解决这些问题。这样的异质二聚物的其它优点同样被本领域技术人员所认识。

广泛意义上讲，本发明是关于连结一种BKA_n肽和另一种非缓激肽拮抗剂的药效基团而形成的异质二聚物，例如这种药效基团可以是如WO92/17201中描述的肽，或非肽物质，并对如疼痛和/或炎症或其它与激肽活性有关的问题的非缓激肽作用成分有不同效应。形成的化合物为具有“双重作用”的化合物，它可以作用于两类受体或作用于一种受本和一种酶。这并不是说单个分子可以同时与两种受体或一种受体及一种酶作用;只是说此分子能够与两种受体中的一种受体或与一类受体和/或一种酶中任一种相作用。使用适当剂量的这种化合物，其总体药理作用至少相当于两种活性的加和。这种化合物可以设计成保持完整化合物，或设计为分解成两个分离的分子后，各自保持自己独立的活性。

本发明的异质二聚物可用下式结构表示。

其中BKA_n为缓激肽拮抗剂肽;X为连结基团及Y为肽或非肽药效基团，它为非缓激肽拮抗剂并且具有作用于与BKA_n组分不同的受体或酶的活性，优选作用于与疼痛或炎症有关的过程。

本发明的异质二聚物提供了广谱地治疗疼痛及炎症的可能性。一般认为在炎症状态，无论其严重程度如何，用单一药物或介质治疗或解释该综合症的所有临床症状的可能性是极微小的。依此推论，由于上述缓激肽在炎症病理生理学上的作用，治疗炎症疾病的任何综合治疗都应该包括缓激肽拮抗剂作为整体治疗作用的一部分。广谱及有效的非特异性治疗方法（例如在哮喘中用甾类化合物）虽然可能是有效的，但它们会引起较严重的毒负作用。

在许多情况下，已知两种独立的介质协同作用并可解释绝大部分所治疗疾病的重要临床症状。例如说哮喘及创伤后或手术后疼痛与P物质作用于NK₁受体及缓激肽作用于BK₂受体的关系。同样，嗜中性弹性蛋白酶为一很重要的炎症下游作用因子及缓激肽为一重要的引发和持续的炎症介质，两者的作用可被看作是协同的。